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1、1肝门部胆管癌神经浸润及神经丛分布的临床病理学研究作者：李成刚 黄志强 王燕生 高丽杰 刘军桂 肖雨 【摘要 】 目的 探讨肝门部胆管癌神经浸润的方式和规律及肝门部神经丛分布的特点。方法 观察 68 例肝门部胆管癌患者的病理切片，总结归纳肿瘤神经浸润的方式和规律；分析 5 例尸检标本正常肝十二指肠韧带内的神经丛分布特点。结果 62 例患者发生肿瘤神经浸润，神经浸润与淋巴结浸润和患者血清 CA199 水平无关(u=0.878， P0.05)。高、中、低分化组肿瘤神经浸润发生率之间差异无统计学意义(2=0.614，P0.05)。肿瘤浸润神经有 5种方式，肝十二指肠韧带与一、二级肝管所在的 Glis
2、son 鞘内分布的神经丛主要有 3 丛。结论 肝门部胆管癌神经浸润发生率高，行根治性切除时应紧贴血管外膜仔细剥除其周围神经纤维组织。 【关键词】 胆管肿瘤； 肝门部胆管癌； 神经浸润； 病理学； 神经丛【Abstract】 Objective To explore the perineural invasion of hilar cholangiocarcinoma and distribution of nerve 2plexuses around hepatic portal. Methods Pathological sections from 68 patients with hila
3、r cholangiocarcinoma were observed by microscope and the distribution of nerve plexuses in normal hepatoduodenal ligament was analyzed based on the observation of 40 histological sections from 5 autopsy cases. Results Perineural invasion of hilar cholangiocarcinoma occured in 62 patients. The lymph
4、node metastasis and serum CA199 levels had no significant effect on perineural invasion (u=0.878, P0.05). There was no significant difference among the incidences of perineural invasion in well, moderately and poorly differentiated adenocarcinoma groups (2=0.614, P0.05). Five patterns of perineural
5、invasion were observed and 3 nerve plexuses in the hepatoduodenal ligament and Glisson sheath were found. Conclusions The incidence of perineural invasion of hilar cholangiocarcinoma is high. Nerve plexuses in adventitia should be divested completely during the radical excision of hilar cholangiocar
6、cinoma.【Key words】 Biliary neoplasm;Hilar cholangiocarcinoma;Perineural invasion;Pathology;Nerve plexus3肿瘤通过神经浸润而发生转移是胆管癌的一大特点，也是影响预后的重要因素。分析我科 68 例肝门部胆管癌患者 1016 张组织病理切片，归纳总结神经浸润的发生率及肿瘤神经浸润的特殊方式和一般规律，初步探讨影响肿瘤神经浸润的因素。观察 5 例尸检标本正常肝十二指肠韧带内神经丛分布，进一步明确肝门周围神经丛与各管道系统间的空间位置关系，为外科治疗肝门部胆管癌提供研究依据。1 资料和方法1.1 一般
7、资料2003 年 8 月至 2006 年 8 月我院肝胆外科治疗 68 例肝门部胆管癌患者，其中男 39 例，女 29 例；平均年龄 56.6 岁(3277 岁) 。根治性切除 40 例，非根治性切除 24 例，同种原位肝移植 4 例。尸检标本取自我院 2006 年 10 月至 2007 年 2 月非肝胆系统疾病死亡患者，其中男 3 例，女 2 例，均于患者死亡 24 h 内完成(尸检获得医院伦理委员会批准)。1.2 研究方法41.2.1 肿瘤标本处理与研究方法：手术切除标本经福尔马林溶液固定 1224 h。避开肿瘤坏死组织及周围增生结缔组织，分别取原发灶及局部浸润癌组织块，常规石蜡包埋、切片
8、，片厚 34 m，行苏木精 伊红染色。光镜下观察发现肿瘤包绕神经束膜、侵入神经周围间隙和神经纤维内部生长者，即确认为肿瘤浸润神经。图像采集应用奥林巴斯 BX51 型显微镜及 Image pro plus 5.0 图像处理软件。1.2.2 尸检标本的处理与研究方法：尸检中分离肝十二指肠韧带，于十二指肠上缘横断，逆行分离肝十二指肠韧带至肝门部，仔细分离肝门板、左肝管和右肝管所在 Glisson 鞘至二级肝管分叉入肝处。标本经福尔马林溶液固定 24 h，于肝管汇合部以下，取垂直肝十二指肠韧带长轴的横断面，组织块厚 35 mm；于肝管分叉处，分别垂直于左肝管和右肝管起始部取材；同样方法切取二级肝管起始
9、部组织。组织块的包埋、切片方法同肿瘤标本。共获得不同层面完整组织切片 40 张，切片于北京协和医院病理科应用日本HAMAMATSU 公司 NDP(NanoZoomer Digital Pathology)系统放大 40 倍扫描全切片图像。应用 Photoshop 9.0 图像处理软件将扫描切片图像中纤维结缔组织、脂肪组织擦除，仅保留胆(肝)总管、肝动脉、门静脉和神经纤维组织，从而保证各管道系统与神经丛正常空间位置关系不变。51.3 统计学分析统计软件采用 SPSS 11.0 软件包，根据数据类型的不同分别采用 2 检验和 Logistic 回归分析进行统计学处理。 P0.05) 。表 1 肝门
10、部胆管癌病理类型及神经、淋巴结浸润2.2 不同 Bismuth 分型组神经浸润发生率的比较按 Bismuth 临床分型分为 4 组，各组间肿瘤浸润神经发生率之间差异无统计学意义(2=1.350，P0.05)。2.3 神经浸润影响因素的 Logistic 回归分析6患者淋巴结浸润、血清 CA199 水平及 Bismuth 分型对神经浸润发生的影响差异无统计学意义(表 2)。2.4 肿瘤神经浸润方式的形态学观察正常较粗的神经纤维有神经被膜包绕，在神经被膜与周围结缔组织间存在神经周围间隙。胆管癌细胞神经浸润主要方式归纳为：(1)包绕神经束膜表 2 肝门部胆管癌神经浸润影响因素的 Logistic 回
11、归分析生长；(2)神经周围间隙内生长；(3)神经纤维内弥漫性生长；(4)神经内膜间隙内生长；(5)直接浸润无被膜包绕的神经末梢。同一患者病灶内肿瘤神经浸润的方式相似，但可多种方式并存，其发生率依次是：神经周围间隙内生长 神经纤维内弥漫性生长 直接浸润无被膜神经末梢 包绕神经束膜生长神经内膜间隙内生长(图 16) 。2.5 肝门部神经丛分布的观察对 40 张不同层面尸检组织切片扫描的原始图像经处理后，肝门周围神经丛的分布与胆管、肝动脉和门静脉的关系清晰可见。肝管汇合部以下的肝十二指肠韧带与一、二级肝管所在的 Glisson 鞘内神经丛分布特征一致：神经纤维主要围绕肝动脉分布，门静脉与胆管周围神经
12、分布稀少。恒定存在的神经丛主要有 3 丛：(1)肝动脉外7侧丛；(2)肝动脉内侧丛( 与胆管之间的间隙内)；(3)门静脉下丛(常有23 根较粗神经纤维存在)(图 710)。3 讨论肝门部胆管癌总体治疗效果不佳，患者 5 年生存率为 40%左右1 。肝门部胆管癌即使发现时体积很小，但已多有沿着胆管系统、神经间隙及局部淋巴结发生转移2 。一项为期 10 年的研究表明，肿瘤发生神经浸润后，患者生存时间显著缩短，而第一站淋巴结转移对预后无显著影响3 。文献报道的肝门部胆管癌神经浸润发生率为 28.6%100% 4-5 。我们的研究表明， 肝门部胆管癌神经浸润发生率为 91%，常发生于肿瘤的远端，且与神
13、经纤维内部的血管无关，推测肿瘤细胞可在神经纤维内部发生远处转移。Yamaguchi 等2 发现肿瘤神经浸润与淋巴、血管浸润无关，而是原发肿瘤病灶的直接扩散。我们的研究表明，肝门部胆管癌神经浸润与 Bismuth 分型所提示的肿瘤所在位置无关， 患者有、无淋巴结浸润和血清 CA199 水平对其也无明显影响。这提示肝门部胆管癌肿瘤浸润神经，并在神经周围间隙及神经内部蔓延，可能是肝门部胆管癌远处转移和术后局部复发的重要原因之一。本研究发现，肿瘤周围小神经受累高于大神经，肿瘤神经浸润与肿图 1 肿瘤细胞()包绕神经束膜生长8瘤的分化程度无关。这提示肝门部胆管癌发生神经浸润可能是其固有的生物学特性。以往
14、的研究仅把肝十二指肠韧带内神经丛分为前丛和后丛，对肝门周围神经丛分布特征的研究甚少6 。本研究发现，肝管汇合部以下的肝十二指肠韧带与一、二级肝管所在的 Glisson 鞘内神经丛分布特征一致，神经纤维主要围绕肝动脉分布，门静脉与胆管周围神经分布稀少。肝动脉外膜有丰富的神经末梢包绕，在肝动脉的外侧、内侧(与胆管之间的间隙内) 及门静脉下有恒定的粗大神经分布。因此，肝门部胆管癌行根治性切除术时，对肝十二指肠韧带及一、二级胆管所在的 Glisson 鞘“骨骼化” ，应紧贴血管外膜仔细剥除其周围神经纤维组织，以防肿瘤细胞通过浸润残留的神经组织发生远处转移和局部复发；术后应给予局部抗神经浸润治疗。【参考
15、文献】 1 黄志强.肝门部胆管癌外科治疗效果有待提高.临床外科杂志,2006,14(2):65-66.2 Yamaguchi R, Nagino M, Oda K, et al. Perineural invasion has a negative impact on survival of patients with 9gallbladder carcinoma. Br J Surg,2002,89(9):1130-1136.3 Silva MA, Tekin K, Aytekin F, et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK. Eur J Surg Oncol,2005,31(5):533-539.4 丁振昊, 周宁新,肖梅. 伴神经浸润的肝门部胆管癌的病理和临床分析.临床外科杂志,2006,14(2):97-99.5 孟翔飞，周宁新，肖梅，等. 肝门部胆管癌病理特征与术后随访结果分析(附 113 例报告).消化外科，2006 ，5(1) ：49-51.6 闫兵,李泽信,张永久,等
