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1、1Survivin 基因在食管癌中的研究【关键词】 食管癌食管癌是最常见的恶性肿瘤,目前已经成为了全球发病率最高的癌症之一,其主要的治疗手段为手术切除或放射性治疗,而目前对于食管癌的治疗还没有显著成效的特效药物,为提高食管癌患者的生活质量，延长其生命，进一步加深对食管癌的基础机制研究，就显得尤其重要了。随着分子生物学的飞速发展，研究的不断深入，大量研究表明，癌是由于癌基因的某种损伤癌基因的激活和抑癌基因的失活所致，并不断发现了新的癌基因和抑癌基因。Survivin 是凋亡抑制因子 IAP 家族的一个新成员，是迄今最小的 hIAP 蛋白，也是迄今发现最强的凋亡抑制基因，它在肿瘤的形成过程中可能起
2、着关键的作用1 ，是肿瘤基因治疗的一个更为理想的靶基因。本文就近年来该基因研究进展及其与食管癌的关系做一综述。1 Survivin 的分子结构和组织分布特点Survivin 基因是 1997 年由耶鲁大学 Altieri2等用效应细胞蛋白酶受体-1（EPR-1）cDNA，在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的，它由约 1.5103 个碱基对组成，有 4 个外显子和 3 个内含子，定位于人染色体 17q25。Survivin 基因表达的蛋白是由 1422个氨基酸组成的胞质蛋白，分子质量 16.5kD。Survivin 结构较为独特3：仅含有单一的 BIR 区，而且羟基末端缺乏锌指结构，代之为交织螺
3、旋结构（coiledcoil ） 。Survivin 的组织分布特征具有明显的细胞选择性。研究发现，Survivin 广泛表达于胚胎和胎儿组织，在终末分化的成人组织中，除胸腺、生殖腺外不表达，但其又广泛表达于人类大多数恶性肿瘤组织4 。2 Survivin 的作用机制细胞凋亡受凋亡促进因子和凋亡抑制因子的共同调节。Caspase 是细胞凋亡的核心机制，Survivin 直接作用于 Caspase，主要抑制 Caspase3、Caspase7 活性，阻断细胞的凋亡过程5 。也有学者认为 Survivin 可能结合 caspase-9 从而抑制其活性，阻断caspase-9 依赖的细胞凋亡信号传导
4、 6 。另外，Survivin 也可通过 p21 间接抑制 Caspase，其机制是 Survivin 与细胞周期调空因子 CDK-4 形成 Survivin CDK-4 复合体，释放出 CDK-4 复合物中的 p21，p21 进一步与线粒体 Caspase3 结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡7 。Survivin 具有调节细胞分裂和抑制细胞凋亡的双重作用。在 G2-M 期 Survivin mRNA 表达增加 40 倍以上，显然这有利于增殖细胞通过 G2-M 期的 checkpoint，促进有丝分裂进程8 。因此推断，多种癌基因信号传导通路导致 Survivin 激活在多种类型肿瘤组织中高表达
5、，并通过多种方式发挥作用。33 Survivin 基因表达与食管癌诊断、预后的关系Kuto9等用 RTPCR 方法首次检测了 51 例食管癌及其临近正常上皮组织的 Survivin mRNA 的表达，证实肿瘤组织明显高表达 Survivin，在 14 例进行术前化疗的进展期患者，表达阳性的肿瘤患者缓解率较低，而且经单变量分析提示其表达是食管癌的重要预后因素之一；Grabowski10 等报道，84 例食管鳞状细胞癌患者中 67 例（80%）Survivin 表达阳性，平均生存期为 28 个月（2036 个月） ，而 Survivin 表达阴性的患者平均生存期为 108 个月（62154 个月，
6、P=0.003） 。钱志英 11等用荧光定量 PCR法检测食管癌中 Survivin 表达，研究结果显示，从正常黏膜不典型增生原位癌浸润癌，Survivin 表达的水平依次升高。因此，可以认为 Survivin 的表达可能涉及到细胞生物学转化的中间环节，一些正常及增生黏膜上皮 Survivin 的高表达，提示形态学尚正常的组织存在癌变的可能，因而具有早期诊断的价值。综上所述，Survivin 在食管肿瘤发生中可能起着一定的作用。定量检测其水平，对食管癌的早期诊断、预后判断有一定价值。4 靶向 Survivin 基因治疗食管癌近年来，靶向基因治疗肿瘤成为研究的热点，具有肿瘤特异4性的抗凋亡因子，
7、Survivin 可以作为基因治疗的靶基因。目前国内外就反义核酸 Survivin 诱导肿瘤细胞凋亡的研究正在逐渐展开。Kanwar JR12 等在小鼠肿瘤模型中，通过肿瘤内注射编码反义Survivin 质粒，能阻止 Survivin 表达及刺激肿瘤特异性 CTL 的产生，从而有利于肿瘤的治疗。赵晶13等设计合成 Survivin 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide,ASODN),将 Survivin ASODN转染至食管鳞癌细胞株 EC109，观察不同浓度的 ASODN 对食管鳞癌细胞凋亡的影响，以及转染后食管鳞癌细胞对 As2O3 敏感性的变化。研究结果提示
8、Survivin ASODN 转染食管鳞癌细胞能下调Survivin 蛋白的表达，诱导食管鳞癌细胞凋亡，抑制细胞增值，增加食管鳞癌细胞对化疗药物 As2O3 的敏感性。这一研究不仅加深了对食管癌分子机制的了解，而且说明 Survivin 可能会是治疗食管癌潜在的靶位点。另外，RNA 干扰（RNA interference,RNAi）是近年来基因治疗领域的新技术，其抗癌效率较反义或突变体技术更高。Kapple 等14体外合成了针对 Survivin 的 dsRNA,构建了腺病毒载体，转染人软组织肉瘤细胞株，发现 SurvivinmRNA 表达下降了 73%88% Survivin 蛋白表达减少了
9、 52%81%。但有关 RNAi在食管癌中研究国内尚未见报道。5 结语Survivin 作为新的凋亡抑制蛋白具有多重功能，不仅能够抑制细胞凋亡，而且还能启动并调节细胞周期，在食管癌的诊断、治5疗和预后上具有潜在的价值。在诊断方面，Survivin 可能成为食管癌早期诊断的一个新的指标。在治疗方面，Survivin 有望成为基因治疗的一个新的靶点。在预后方面，Survivin 阳性意味着肿瘤复发的危险性较高，需要严加随访。我们相信，通过对 Survivin 基因的深入研究，必将有利于肿瘤发病机制的阐明，并为食管癌诊断提供一种理想的标志物和治疗靶点。【参考文献】1 Wakana Y, Kasuya
10、 K, Kaayanagi S, et al. Effect of surviving on cell proliferation and apoptosis in gastric cancer. Oncol Rep,2002,9(6):1213-1218.2 Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel antiapoptos gene,SURVIVIN, expressed in cancer and 1ymphom.A. Nat Med,1997,3(8):917-921.3 Li F, Ambrosini G, Chu EY, et al. Con
11、trol of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by Survivin. Nature,1998,396(6711):580.4 Altieri DC. Survivin, versatile modulation of cell 6division and apoptosis in cancer. Oncogene,2003,22:8581-8589.5 Ikeguchi M, Kaibara N. Survivin messenger RNA expression is a good prognostic biomarker for oes
12、ophageal carcinoma. Br J Cancer,2002,87(8):883.6 Mesri M, Wall NR, Li J, et al. Ghcer gene therapy using a survivin mutant adeno virus.J Clin Invest,2001,108:981-990.7 Suzuki A, Ito T, Kawano H, et al. Survivin initiates procaspase-3/p21 comples formation as a result of interaction with CDK4 to rsis
13、t Fasmediated cell death. Oncogene,2000,19(10):1346.8 Rohayem J, Diestelkoetter P, Weigle B, et al. Antibody response to the tumor associated in hibitor of apoptosis protein Survivin in cancer patients. Cancer Res,2000,60(7):1815-1817.9 Kato J, Kuwabara Y, Mitani M, et al. Expression of 7Survivin in
14、 esophageal cancer: correlation with the prognosis and response to chemotherapy. Int J Cancer,2001,95(2):92-95.10 Grabowski P, Kuhnel T, Muhr W, et al. Prognostic value of nuclear survivin expression in oesophageal squamous cell carcinoma. Br J Cancer,2003,88(1):115.11 钱志英, 何流.荧光定量 PCR 法检测食管癌中 Survi
15、vin 基因的临床研究.肿瘤研究与临床,2005,17(2):86-88.12 Kanwar JR, Shen WP, Kanwar RK, et al. Effects of surviving antagonists on growth of established tumers and b7-1 immunogene therapy. J Natl Cancer Inst,2001,93:1541-1552.13 赵晶,刘铁夫. 反义 Survivin 诱导食管鳞癌细胞凋亡.世界华人消化杂志,2005,13(12):1447-1449.14 Kappler M, Bache M, Barte F, et al.Knockdown of survivin expression by small interfering RNA reduces the clonogenic survival of human sarcoma cell lines independently of p53.Cancer Gene Ther,2004,11(3):186-193.8
