临床肿瘤基因组学指导下的结直肠癌个体化治疗

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1、临 床 肿 瘤 基 因 组 学 指 导 下 的 结 直 肠 癌 个 体 化 治 疗上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 肿 瘤 诊 治 中 心 王 理 伟 李 宁 宋 卫 峰 周 翡一 、 概 述(一 ) 描 述 流 行 病 学 (Descriptive Epidemiology)结 直 肠 癌 在 全 球 年 发 病 人 数 约 为 100 万 例 ， 列 第 3 位 。 2006 年 中 国 卫 生 统 计提 要 示 大 肠 癌 病 死 率 位 居 恶 性 肿 瘤 第 5 位 ， 平 均 5 年 生 存 率 为 27%， 男 性 略 高 于女 性 ， 发 病 年 龄 在

2、50 岁 以 上 多 见 。 发 达 及 沿 海 地 区 多 见 ， 尤 以 长 江 中 下 游 地 区 的 发病 率 和 死 亡 率 最 高 。 目 前 国 内 发 病 率 以 每 年 4.2%的 速 度 上 升 ， 全 世 界 以 3%的 速度 上 升 。(二 ) 病 因 学 (Etiology)随 着 对 肠 癌 发 病 原 因 的 研 究 深 入 ， 可 以 肯 定 的 相 关 高 危 因 素 如 下 ：1、 饮 食 和 生 活 方 式动 物 脂 肪 和 蛋 白 质 的 摄 入 过 高 、 食 物 纤 维 素 摄 入 不 足 ， 静 坐 生 活 方 式 、 缺 少 运 动是 大 肠 癌

3、 尤 其 是 结 肠 癌 的 主 要 高 危 因 素 。2、 遗 传 因 素结 肠 癌 具 有 典 型 的 家 族 聚 集 现 象 ， 普 通 人 群 中 大 肠 癌 的 终 身 发 病 危 险 率 大 约 为5%6%， 而 有 家 族 遗 传 危 险 性 的 患 者 大 约 占 所 有 大 肠 癌 患 者 的 20%， 其 中 5%10%的 患 者 呈 常 染 色 体 显 性 遗 传 。 遗 传 性 大 肠 癌 有 两 种 主 要 形 式 ： 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病(familial adenomatous polyposis， FAP)和 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 肠

4、 癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer， HNPCC)。 FAP 多 通 过 染 色 体 不稳 定 途 径 的 机 制 发 病 ， 主 要 表 现 为 多 发 性 的 大 肠 腺 瘤 ； 而 HPNCC 则 为 错 配 修 复 基因 (MMR)突 变 ， 其 中 大 部 分 与 MSH2 及 MSH1 突 变 有 关 。 上 述 两 肿 瘤 家 系 随 年 龄 增 长近 100%均 发 生 恶 性 肿 瘤 。 3、 癌 前 病 变(1) 肠 息 肉 及 肠 腺 瘤 ： 是 由 腺 上 皮 逐 步 发 生 的 良 性 肿 瘤 ， 其 上 皮 具

5、有 异 型 性 ， 存在 较 大 的 癌 变 危 险 。 腺 瘤 于 5、 10、 20 年 发 展 为 癌 的 累 积 率 分 别 为2.5%、 8.0%、 24.0%。(2) 炎 症 性 肠 病 ： 以 溃 疡 性 结 肠 炎 为 例 ， 肠 粘 膜 可 出 现 黏 膜 的 异 型 增 生 和 癌 变 ，可 无 息 肉 阶 段 。 基 于 116 项 研 究 的 一 项 Meta 分 析 得 出 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 结 直 肠 癌总 的 发 病 率 约 为 3.7%。 而 Crohn 病 患 者 发 生 癌 的 危 险 性 较 一 般 人 群 高 440 倍 。而 下 列 因

6、素 可 能 与 肠 癌 的 发 生 有 关 ： 微 量 元 素 缺 乏 、 糖 尿 病 与 便 秘 、 吸 烟 与 饮 酒 、社 会 心 理 因 素 、 非 甾 体 抗 炎 药 。二 、 结 直 肠 癌 的 靶 向 治 疗 及 生 物 学 标 志 物(一 ) 结 直 肠 癌 的 靶 向 治 疗 (Target Therapy in Colonrectal Cancer)分 子 靶 向 治 疗 药 物 的 出 现 为 肠 癌 的 治 疗 带 来 新 的 希 望 ， 单 独 或 联 合 应 用 靶 向 药 物不 仅 能 提 高 有 效 率 ， 而 且 明 显 延 长 患 者 生 存 期 。 但 目

7、 前 靶 向 治 疗 依 然 存 在 误 区 ： 即 盲目 应 用 甚 至 是 滥 用 靶 向 药 物 ， 不 仅 给 患 者 带 来 极 大 的 经 济 负 担 ， 而 且 也 增 加 了 肿 瘤 耐药 的 风 险 。靶 向 药 物 都 有 着 明 确 的 作 用 靶 点 ， 例 如 西 妥 昔 单 抗 (Cetuximab)和 贝 伐 单 抗(Bevacizumab)相 对 应 的 靶 点 是 EGFR、 VEGF， 但 仍 然 不 明 确 的 是 靶 点 与 其 上 下 游 基因 、 与 其 细 胞 传 导 通 路 、 与 各 基 因 之 间 相 互 作 用 的 关 系 等 ， 在 种

8、种 不 确 定 因 素 下 ， 盲目 的 、 不 加 选 择 的 应 用 靶 向 药 物 ， 往 往 会 事 倍 功 半 ， 使 疗 效 大 打 折 扣 。(二 ) 生 物 学 标 志 物 (Biomarks in Colonrectal Cancer) (表 1)表 1 生 物 学 标 志 物 (Biomarks in Colonrectal Cancer)预测疗效的生物学指标 预后相关生物学指标K-ras status Microvessel densityBRAF status VEGF expressionEpiregulin levels CD133 expressionAmphir

9、egulin levels IL-6 and IL-8 levelsPTEN expression ? Serum Tie-2 receptor levelsPI3K status ? Angiopoietin-2 expressionEGFR gene copy number ? PIGF levelsTopo-1 activity for CPT-11 bFGF levelsERCC1 for oxaliplatin *Bengala, et al. ASCO 2009； Bokemeyer, et al. JCO 2009； Chung, et al. Anticancer Res 20

10、06； Chung, et al. J Surg Oncol 2006； Di Nicolantonio, et al. JCO 2008； Lambrechts, et al. ASCO 2009； Loupakis, et al. JCO 2008； Sessa, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006.三 、 肿 瘤 基 因 组 学 指 导 下 的 个 体 化 治 疗2008 年 ASCO 建 议 应 用 西 妥 昔 单 抗 治 疗 前 检 测 K-ras 基 因 的 状 态 ， 2009 年NCCN 正 式 的 将 K-ras 检 测 作 为 的 肠 癌 EG

11、FR 靶 向 治 疗 前 必 检 项 目 。 这 标 志 着 肿 瘤 基因 组 学 指 导 下 的 结 直 肠 癌 个 体 化 治 疗 初 现 曙 光 。(一 ) 临 床 肿 瘤 基 因 组 学 (Clinical Cancer Genomics)是 在 人 类 基 因 组 学 的 基 础 上 ， 寻 找 癌 相 关 基 因 组 及 遗 传 序 列 、 筛 选 及 检 测 肿 瘤 特异 性 或 相 关 性 表 达 、 判 断 基 因 间 相 互 关 系 、 并 比 较 个 体 之 间 基 因 差 异 ， 帮 助 确 定 肿 瘤分 级 与 分 期 ， 最 终 用 于 指 导 临 床 肿 瘤 个

12、体 化 治 疗 。2005 年 12 月 ， 美 国 NIH(National Institutes of Health)组 织NCI(National Cancer Institute)和 NHGRI(National Human Genome Research Institute)共 同 启 动 开 展 了 肿 瘤 基 因 组 研 究 计 划 (The Cancer Genome Atlas， TCGA)。 该 计 划 首 先 选 择 了 各 500 例 的 肺 鳞 状 细 胞 癌 、 卵 巢 浆 液 性 腺 癌 和 脑多 形 性 胶 质 瘤 进 行 癌 症 基 因 组 图 谱 研 究 。

13、 目 前 美 国 9 家 医 院 的 临 床 癌 症 中 心 和5 家 临 床 基 因 测 序 中 心 已 经 加 入 到 这 项 研 究 计 划 中 ， 并 建 立 了 样 本 资 源 中 心 和 临 床 遗传 信 息 处 理 中 心 。 该 计 划 运 行 四 年 多 来 ， 已 经 获 得 近 10TB 的 分 子 遗 传 学 序 列 以及 大 量 临 床 诊 断 关 联 信 息 和 计 算 数 据 ， 主 要 用 于 建 立 肿 瘤 病 理 学 分 类 相 关 的 分 子 诊 断标 准 并 指 导 肿 瘤 个 体 化 治 疗 。TCGA 的 主 要 研 究 目 的 是 发 现 用 于

14、解 码 肿 瘤 细 胞 的 分 子 结 构 所 需 的 信 息 和 技 术 工 具 ，并 增 强 人 类 对 癌 症 遗 传 基 础 的 认 识 。 通 过 基 因 组 分 析 技 术 ， 包 括 大 规 模 的 基 因测 序 技 术 的 应 用 ， 全 面 致 力 于 癌 症 分 子 遗 传 基 础 的 研 究 ， 其 最 终 目 标 便 是 提 高 人 类 诊断 、 治 疗 以 及 预 防 肿 瘤 的 能 力 。 目 前 ， 肿 瘤 基 因 组 学 研 究 的 主 要 内 容 包 括 ： 染 色 体 重排 ； 肿 瘤 相 关 DNA 的 插 入 、 缺 失 、 置 换 等 突 变 ； 能

15、激 活 或 灭 活 癌 基 因 的 DNA 化学 修 饰 ； 候 选 基 因 mRNA 定 量 表 达 ； 与 肿 瘤 发 生 及 化 疗 相 关 的 基 因 分 型 ； 甲 基 化 表 达遗 传 改 变 ； 调 控 区 片 段 分 析 和 微 卫 星 不 稳 定 性 (MSI)分 析 ； miRNA 靶 点 和 干 扰 等 。TCGA 的 主 要 任 务 是 ： (1)建 立 系 统 化 方 法 来 鉴 别 肿 瘤 遗 传 学 改 变 ， 系 统 的 应 用 基因 组 分 析 技 术 对 那 些 与 肿 瘤 关 系 密 切 的 全 体 候 选 基 因 及 染 色 体 部 位 进 行 定 位

16、和 鉴 别 。(2)将 候 选 基 因 与 NHGRI 已 有 的 测 序 基 础 紧 密 联 系 以 便 对 它 们 进 行 再 测 序 。 (3)应 用 已 知 的 肿 瘤 关 联 基 因 mRNA 定 量 、 miRNA 定 量 表 达 分 析 、 表 遗 传 、 单 核 苷 酸 多态 性 (SNP)和 MSI 分 析 等 技 术 完 成 大 脑 多 形 性 神 经 胶 质 瘤 、 肺 鳞 癌 和 卵 巢 浆 液 性 癌 3类 肿 瘤 的 基 因 组 分 析 、 鉴 定 肿 瘤 相 关 的 特 异 性 基 因 改 变 、 对 基 于 基 因 改 变 的 肿 瘤 病 理亚 型 进 行 分 子 病 理 学 分 类 ， 通 过 基 因 分 子 标 志 进 行 客 观 性 自 动 化 的 分 子 病 理 诊 断 。 (4)对 基 于 基 因 改 变 的 肿 瘤 疗 效 变 化 进 行 转 化 医 学 个 体 化 治 疗 关 联 分 析 ， 鉴 定 选 择 药 物 靶向 基 因 ， 为 高 效 低 毒 基 因