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1、乙胺碘呋酮及房颤药物应用胺碘酮首先作为抗心绞痛药物于 1962 年在比利时合成，随着其抗心律失常作用被发现，1985 年美国 FDA 批准其用于危及生命的室性心律失常的治疗，其后发现其对其他心律失常包括房颤均有疗效。本文拟通过复习胺碘酮的药学特性、药效、不良反应等，结合临床实际应用情况，检验其在房颤治疗中的有效性和安全性。1 电生理特性胺碘酮具有所有 4 类抗心律失常药物的电生理特征，并且短期给药与长期应用引起的心肌电生理改变不同。胺碘酮在给药后抑制内向 Na+和 Ca2+电流，即 INa 和 ICa，这分别是 I 类和 IV 类药物的特征，这些作用的强度呈使用依赖性。与心率慢时比较，胺碘酮在
2、心率快时对 Na+和Ca2+电流的阻滞作用更强。胺碘酮对 Na+、Ca2+电流的阻滞有电压依赖性，对除极的舒张电位抑制更强，因此在心肌缺血时，对 K+电流有急性阻滞作用而对 Na+ 和 Ca2+电流的阻滞作用则更强。在长期给药后，胺碘酮对 K+的抑制作用较对 Na+和 Ca2+电流的抑制作用增强，除抑制电压门控 K+电流外，对配体门控通道也有抑制作用。研究表明，胺碘酮的长期应用对 IKs 将产生强烈阻滞。胺碘酮对 K+电流尤其是 IKr 和 IKs 的抑制与动作电位及不应期延长密切相关。胺碘酮的短期使用和长期使用对电生理的不同作用的机制还不清楚。胺碘酮在体内代谢后生成脱乙基胺碘酮（DEA） ，
3、后者在体内发生蓄积，由于两者的电生理效应相似，因此长期用药的效应不仅由于代谢产物的生成和蓄积。胺碘酮质量的37.3由两个碘化部分构成，200mg 的胺碘酮含有 74.6mg 的可吸收碘，其中 10（相当于正常饮食的 100 倍）通过代谢生成无机碘，通过减少外周的 T4 向 T3 转化，抑制 T3 进入心肌细胞以及抑制 T3 与其核受体结合而影响甲状腺代谢。这些效应有助于胺碘酮的临床抗心律失常作用，但并未因甲状腺功能的减退而增强。胺碘酮同时是有效的非竞争性、 肾上腺受体阻滞剂，使其同时具有 II 类抗心律失常药物的特性。2 胺碘酮对房颤的临床效能胺碘酮对房颤患者窦律转复、窦律维持和控制心室率中均
4、有效。 患有器质性心脏病或心衰的患者对许多抗心律失常药物有禁忌，胺碘酮不受此限制。与普罗帕酮和索他洛尔比较，服用胺碘酮的患者在 450 天的随访期内有 65的患者无房颤的复发，而前者仅有37的患者维持窦律。心脏外科手术后房颤的发生率高达 10-65，外科术后房颤显着延长住院时间，及增加死亡率，而围手术期给予胺碘酮治疗，可以减少外科术后房颤的发生率。最新的房颤指南推荐胺碘酮作为节律控制的 IA 类用药，并推荐胺碘酮作为其它抗心律失常药物无效或有器质性心脏疾病房颤患者的用药。3 胺碘酮的药代动力学和剂量选择胺碘酮是碘化苯基呋喃的衍生物，有很高的脂溶性。可以在不同的器官组织有不同程度的聚集，尤其是脂
5、肪组织。在负荷剂量后达到稳态浓度需数个星期，渗透到脂肪组织需15g 或更大剂量，停药后组织中药物清除半衰期为 30+天，停药 9 个月后仍能在血浆中检出药物。胺碘酮主要在肝脏中代谢为 DEA，DEA 与胺碘酮有相似的作用，因此 DEA 的蓄积是胺碘酮长期用药效应的根源。肾脏对胺碘酮的代谢和清除作用不明显，肾功能不全时不需调整药物用量，血透和腹膜透析均不能清除机体内的胺碘酮。由于药物蓄积很慢，开始用药时常使用负荷剂量，胺碘酮推荐负荷剂量为 10g（600-800mg/d） ，此后减少至 200mg/d。静脉给药通常是 150mg 一次性静脉注射后以 0.5-1mg/min 维持用药数小时，临床反
6、馈表明，额外的 150mg 通常是必要的。药物可能被聚乙烯表面吸附，滴注时应放入玻璃瓶或聚烯烃容器中，为保证输液速度和避免静脉炎发生，宜采用中心静脉输液。4 不良反应及对策虽然胺碘酮有较低的致心律失常作用，但对除肾脏外的大多数脏器均有潜在的不良反应。而不良反应的风险通常与每日剂量和蓄积量有关。荟萃分析显示，与安慰剂（15.4）比较，应用胺碘酮的患者 22.9因不能耐受的不良反应停药。而与接受其他抗心律失常药物患者（17）比较，胺碘酮治疗组 29患者停药。尽管胺碘酮显着延长动作电位时程和复极时间，与安慰剂比较，并不增加尖端扭转室速的发生（1 vs 5） ，这与其能降低除极的不均一性有关。胺碘酮对
7、窦房结和房室结抑制作用引起的心动过缓可于停药后恢复，必须用药者，可予植入永久起搏器。胺碘酮具有肺毒性，间质性肺炎是常见表现。可以通过胸部 X 线、肺功能检查及纤支镜检查进行诊断，但均无特异性。甲状腺功能低下发生率高达 32，停药后部分病人甲低仍然存在，如需继续治疗，可以同时补充甲状腺素。在美国和世界其他一些碘摄入充分的地区，胺碘酮所致的甲状腺功能亢进比甲低少见，而在欧洲，甲亢的发生率为 2-10。甲亢通常发生在治疗后的 3-5年，治疗困难，停药不能减轻症状，由于胺碘酮高水平的碘剂抑制放射性碘的摄取，不可能使用 131I 治疗甲亢。丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑作用迟缓并疗效欠佳。胺碘酮可在角膜沉积，停
8、药可以逆转。对皮肤的作用是可能引起光过敏，长期用药可致皮肤变成灰绿色，但停药均可恢复正常。肝脏的酶学异常也是常见表现，这些变化时可逆的。此外，胺碘酮是血管扩张剂，可引起低血压，更常见于静脉用药时，因此心电和血压监测在静脉用药时是必要的。胺碘酮可与多种药物发生相互作用，尤其是高蛋白结合率的药物如地高辛和华法林，它能增加这两种药物的作用，因此在同时用药时需要考虑减少剂量。胺碘酮应避免与其他延长 QT 间期的药物合用而减少致心律失常的风险。合理的治疗方案应包括肝功能、甲状腺功能检查，电解质和肌酐检查、胸部 X 线、肺功能（根据症状）和心电图检查。肝功能和甲状腺功能每半年检查一次，胸片和心电图每年做一
9、次。5 临床实践近期，我们观察了两例使用胺碘酮的患者，两例患者均为射频消融术后患者。病例 1 为持续性房颤患者，有房颤病史 9 年及高血压病史，在消融术后 1 月出现心悸症状，动态心电图检查发现基础心律为房颤心律，复习其用药处方，发现其术后 1 月内胺碘酮的给药剂量为 6g，未能达到负荷剂量及有效蓄积，予 12.6g（600mg/d）的负荷剂量后患者转为窦性心律，将胺碘酮的剂量改为 200mg/d 继续给药，在此后一年随访期内病例 1 维持窦律。病例 1 的临床表现表明胺碘酮负荷剂量与长期给药对其抗心律失常效应的决定作用。病例2 为一阵发性房颤患者，症状明显，术前曾服用胺碘酮数月，但不能明显减
10、少发作；患者术后服用胺碘酮 600mg/d 一周后停药，3 月后再发心悸，心电图检查发现房颤，予以胺碘酮 12.6g（600mg/d）负荷后，患者心悸发作极少，继续 200mg/d 一月后无心悸再发，患者此后半年内未再发心悸，服药剂量减为 100mg/d 后停药，患者停药 1 月后再诉心悸，予胺碘酮 10g（400mg/d ）后症状消失，此后以 200mg/d 剂量维持，再次负荷后 3 月未再发心悸。病例 2 的表现同样表明胺碘酮对复律和窦律维持的作用，并且长期效应与维持剂量明显相关。两例患者均行环肺静脉消融术，消融终点提示房颤的发生主要机制为触发活动。研究发现，肺静脉不应期较左右心房均短，并且存在肺静脉-左房递减传导的现象，胺碘酮能有效延长肺静脉的不应期，患者在消融术后再发房颤，不除外存在肺静脉-左房传导的恢复，而胺碘酮通过对肺静脉不应期和肺静脉-左房传导的作用使心律失常的发生得以控制。两例患者在 1 年的随访中，定期检查 INR 值，复查肝功能、甲状腺功能、胸部 X 线和心电图，未发现与胺碘酮相关的不良反应。总之，胺碘酮是房颤治疗的有效药物，虽然存在多种潜在的不良反应，但合理的剂量选择和规范的临床观察仍使其不失为有效安全的抗心律失常药物。
