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1、1氟哌啶醇季铵盐衍生物抗实验性心律失常的作用作者：黄展勤，石刚刚，刘幸平，高分飞，李长潮 摘要目的：研究氟哌啶醇季铵盐衍生物(F2)抗实验性大鼠心律失常的作用。方法：采用氯化钡(BaCl2)诱导的心律失常大鼠模型，观察 F2 对实验性心律失常的预防作用。结果：静注 F2(2mg/kg)、利多卡因(2mg/kg)及维拉帕米(2mg/kg) 均可减少大鼠心律失常发生率，降低死亡率并缩短心律失常的持续时间。结论：F2 对 BaCl2诱导的大鼠心律失常有较好的预防作用。 关键词氟哌啶醇；心律失常；氯化钡Abstract Objective：To study the effects of quatern
2、ary ammonium salt derivative of haloperidol(F2)on experimental arrhythmia induced by barium chloride(BaCl2). Methods：The arrhythmic models induced by BaCl2 in rats were used to observe the preventive effects of F2 on experimental arrhythmia. Results：F2(2mg/kg)could decrease the incidence rate and mo
3、rtality rate of arrhythmia, and shorten the duration of arrhythmias induced by BaCl2. Conclusion：F2 has significant effects on BaCl2_induced arrhythmia in rats.2Key Wordshaloperidol; arrhythmia; barium chloride在前期的系列研究中，我们发现氟哌啶醇季铵盐衍生物(F2)具有良好的扩张血管及抗心肌缺血的作用14 ，其机制可能与其阻断大鼠心肌细胞膜钙通道5有关。此外， F2 对大鼠平滑肌细胞钾通
4、道具有开放作用6 ，也可阻断豚鼠心房肌细胞乙酰胆碱敏感性钾通道(IK(ACh)7 ) ，预实验发现 F2 可阻断大鼠心室肌瞬时外向型钾通道(Ito)。基于 F2 对离子通道的作用，我们推断 F2 也可能具有抗心律失常的作用。本实验采用氯化钡(BaCl2)诱导的大鼠实验性心律失常模型，观察 F2 对心律失常的作用，为进一步把该化合物开发成新型的心血管药物提供有力的药理学证据。1 材料与方法11 药品与试剂利多卡因( 上海福达制药有限公司，中国)；维拉帕米(基诺药厂，德国)； F2(本研究室合成，分子质量 55961，纯度 99%，结构由中国科学院上海有机化学所鉴定)；BaCl2(达濠化工厂，广东
5、) 。12 动物与分组3SD 大鼠(汕头大学医学院动物中心提供 )40 只，体质量200 250g，雌雄不拘，并随机分为 NS 组，利多卡因组，维拉帕米组和 F2 组，每组 10 只。大鼠用质量分数 10%的水合氯醛(03g/kg)腹腔注射麻醉，并将其仰位固定，描记肢体导联心电图。待心电图稳定后，各组先分别由大鼠舌下静注 NS(20mL/kg)、利多卡因(20mg/kg)、维拉帕米(20mg/kg)及 F2(20mg/kg)并观察、记录心电图。10min 后再迅速由舌下静注 BaCl2(4mg/kg)造成心律失常，观察、记录 20min 内心电图的改变。若大鼠发生心律失常后在20min 内死亡
6、，其心律失常持续时间按 20min 计算。13 统计学处理实验数据用 SPSS 100 统计软件，心律失常发生率、死亡率用卡方检验；心律失常出现时间、持续时间和组间比较用方差分析。2 结果21 NS 组大鼠静注 NS 20mL/kg 后未见心电图改变，静注BaCl2(4mg/kg)后则出现室性早搏(VP)、室性心动过速 (VT)、心室纤颤(VF)、心室扑动、阵发性室上性心动过速、房室传导阻滞等心4律失常，其中以 VP、 VT 最为多见，死亡率达 700%(表 1)。22 利多卡因组大鼠静注利多卡因后，未见心电图及心率改变，静注 BaCl2后，VP 出现时间明显推迟，VP 、VT 的发生率降低，
7、心律失常持续时间缩短，死亡率 00%(表 1)。23 维拉帕米组大鼠静注维拉帕米后，心率略有减缓外，心电图未见其他改变，当静注 BaCl2 后，VP 出现时间推迟， VP、VT 的发生率降低，心律失常持续时间缩短，死亡率 100%(表 1)。24 F2 组大鼠静注 F2 后, 心电图及心率无改变，静注 BaCl2 后，VP的发生时间明显推迟，VP、VT 的发生率明显降低，死亡率100%，心律失常时间缩短，效果居利多卡因和维拉帕米之间(表 1)。表 1 F2 抗实验性心律失常作用（略）3 讨论5BaCl2 诱发心律失常是一种常用的心律失常模型，由于方法简单，重复性好，已广泛用于抗心律失常药物的研
8、究。BaCl2 诱发心律失常的机制可能由于 Ba2+抑制 K+的外流，因而增加复极 4 相的坡度，提高心房传导组织和房室束_浦氏纤维等快反应细胞的自律性，从而导致心律失常8 。本实验中，给大鼠静注 BaCl2(4mg/kg)可诱发其产生VP、VT、VF 直至死亡。结果显示，F2 可减少心律失常发生率，特别是 VP、VT 的发生率，降低大鼠的死亡率，延缓 VP、VT 的出现时间，缩短心律失常的持续时间，说明 F2 能对抗 BaCl2 诱导的心律失常的发生，其机制可能与其阻断钙通道有关5 。由于 F2 阻断钙通道，减少心肌细胞的 Ca2+内流，从而降低心肌细胞的自律性，减少后除极及触发活动，使折返
9、激动减少而抗心律失常。同样，利多卡因和维拉帕米也均可对抗 BaCl2 诱导的心律失常。与利多卡因的效果相比，F2 对于 VT 的发生率，降低大鼠死亡率，延缓 VP的出现时间和缩短心律失常的持续时间无统计学意义，但对于减少心律失常发生率不及利多卡因，其机制可能是由于利多卡因能促进K+的外流，直接对抗 BaCl2 抑制 K+的外流，缩短浦氏纤维的动作电位和有效不应期，有利于消除折返激动而抗心律失常。与维拉帕米比，F2 对降低大鼠的心律失常率，延缓 VT 的出现时间，缩短心律失常的持续时间似乎优于维拉帕米，可能与 F2 除了阻断钙通道，6减少心肌细胞的 Ca2+内流和后除极及触发活动，使折返激动减少
10、而抗心律失常外，还对多种作用靶点都具有作用有关，例如 F2 可以阻断 IK(ACh)7和 Ito，通过调节多个离子通道的功能活动来达到抗心律失常的作用。我们对 F2 进行的系列研究目的只是为将其开发成一类新型心血管活性的药物，既往的研究主要是集中在开发其扩张血管和抗心肌缺血的作用，通过本实验的观察，发现其也具有防治心律失常的作用，因此为进一步开发提供了有力的药理学证据。鉴于 F2 对离子通道复杂的作用，可能符合目前药理学家和临床心脏病专家们一致认为的一个观点，一个理想的抗心律失常药物应对最佳靶点有作用，且至少对两种或两种以上的离子通道有作用9,10 。当然，对于F2 对抗心律失常的作用仍需进一
11、步采用系统评价药物抗心律失常活性的各种方法，如通过多种药物诱发、冠状动脉结扎机械性诱导等来确证，并且对其抗心律失常的作用机制也有待进一步的深入阐明。参考文献：1石刚刚，郑锦鸿，李长潮，等.氟哌啶醇季铵盐衍生物对冠状动脉作用的研究J.中国药学杂志，1998，9(33)：529-531.72庄学煊，陈少刚，黄展勤，等.氟哌啶醇季铵盐衍生物对大鼠心肌缺血的保护作用J.汕头大学医学院学报，2001，14(3)：172-173.3黄展勤，石刚刚，陈彩云，等.氟哌啶醇季铵盐衍生物对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究J.中国药理学通报，2002，18(3)：298-302.4Gao FF，Shi GG，Z
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