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1、糖皮质激素非基因组效应及其信号转导机制徐州医学院附属医院麻醉科 刘功俭糖皮质激素具有多种重要的生理和药理作用，其经典作用途径为“基因组机制” ，通过调节基因转录发挥作用。近年来，其“非基因组机制”在生理和药理学方面的作用越来越受重视。在这一作用途径中，可能有多种受体、激酶、信号分子的参与， “基因组机制”和“非基因组机制”间还可能存在交互调节，对非基因组机制进行深入研究有利于糖皮质激素的临床合理应用。 糖皮质激素“非基因组效应”的标准对于糖皮质激素的“非基因组效应” ，目前并没有明确的标准，如果根据“非转录机制”的概念，那么可以根据是否直接通过调节基因转录和蛋白质合成进行判断，但由于上述标准实
2、用性不强，因此目前惯例做法是把符合下面条件之一条或数条糖皮质激素效应称为“非基因组效应”：效应发生时间太短，难以进行 RNA 和蛋白质的合成（糖皮质激素刺激后数秒到数分钟内发生） ；即使在有 RNA 和蛋白质合成抑制剂存在的情况下，也可以发生的效应；采用偶合不能通过细胞膜分子的糖皮质激素，也可以发生的效应；在缺少细胞核或不能进行 RNA 和蛋白质合成的细胞内（如红细胞、精子、培养的胚胎海马神经元） ，也可以发生的效应；糖皮质激素与不具有激活转录活性的突变受体结合后仍能发挥的效应。 糖皮质激素的非基因组效应 (1)免疫系统 糖皮质激素是强效的免疫抑制剂，通常认为，其免疫抑制作用是通过其转录调节机
3、制实现的。最近研究发现，糖皮质激素也可以通过非基因组机制发挥免疫调节作用，糖皮质激素可通过减弱 Lck-cd4 和 fyn-cd3 的偶联而抑制这些激酶向细胞复合体募集，同时，糖皮质激素可以通过非基因组机制快速抑制人中性粒细胞脱颗粒；(2) 心血管系统 糖皮质激素可通过非基因组机制快速增加内皮细胞一氧化氮合酶活性，增加大脑缺血局部的血流，减小梗死面积。此外，糖皮质激素还可通过此机制减轻心脏缺血再灌注损伤后血管炎症反应并减小心肌梗死面积；（3）神经细胞 腹腔神经节细胞体外细胞培养实验表明，在低 Ca2+/高 Mg2+条件下，糖皮质激素可在 2min 内使豚鼠腹腔神经节神经元细胞膜电位发生超级化，
4、该效应可被 GC 胞浆可溶性受体拮抗剂阻断。牛血清白蛋白GC 复合物具有相同的生物学效应，GC 造成的膜电位超级化可以降低或消除神经元的自发放电。豚鼠海马 CA1 区神经元。GC 可以稳定抑制 CA1 区神经元细胞由80mv 到-10mv 去极化过程中激发的 Ca2+通道电流峰值，其 IC50 为 298nmGC 降低了 Ca2+内流的激活和灭活速度，而电压依赖性并无改变。GC 主要抑制 w-contoxin（CgTX）敏感型或 N-型 Ca2+通道的电流；（4）生殖行为 内源性 GC 是蝾螈生殖行为的有效抑制剂。当注射 GC 后几分钟内，蝾螈的生殖行为即受到抑制。糖皮质激素“非基因组效应”的
5、分子机制 对于糖皮质激素发挥“非基因组效应”的分子机制，目前还不十分清楚，但研究表明，糖皮质激素大致通过三种途径激活多种细胞信号转导通路发挥“非基因组效应”：通过与特异性的糖皮质激素膜受体作用；通过与细胞膜的物理化学作用；通过与细胞浆中经典糖皮质激素受体的特异性作用。糖皮质激素发挥“非基因组效应”的这三种机制之间不是相互孤立，三种机制之间在某些水平上存在一定的交互调节。 （1）特异性糖皮质激素膜受体 越来越多的证据显示，多种细胞膜上存在糖皮质激素受体，根据已经发现的糖皮质激素膜受体的特点，提出糖皮质激素核受体基因编码的膜受体（nuclear receptor gene encode menbr
6、ane receptor,NmGR）和非核受体基因编码的膜受体（non-nuclear，receptor gene encoded menbrane receptor nNmGR）的概念，核受体基因编码的膜受体是指编码膜受体的基因与编码核受体的基因相同，只是转录水平或翻译水平修饰不同而产生了不同的转录翻译产物，而非核受体基因编码的膜受体则是指编码膜受体的基因与编码核受体的基因不同。核受体基因编码的膜受体（NmGR）非核受体基因编码的膜受体（nNmGR） 。（2 ）与细胞膜的物理化学作用 糖皮质激素的非基因组效应分为非特异和特异的非基因组效应两种，糖皮质激素与细胞膜的物理化学作用就属于非特异的糖
7、皮质激素的非基因组效应。近年来的研究还发现，细胞膜磷脂微环境的改变对某些蛋白质的功能具有调节作用，糖皮质激素可通过代谢和直接嵌入方式影响细胞膜磷脂微环境，因此可能通过这种方式对其自身的作用进行调节。 （3）细胞浆中经典糖皮质激素受体介导的“非基因组效应” 糖皮质激素可减弱 Lck/Fyn 的磷酸化，抑制这些激酶向细胞复合体募集，从而快速发挥免疫抑制效应，而在糖皮质激素核受体缺乏的 Jurkat 细胞中或者采用药理剂量的糖皮质激素受体拮抗剂 RU486 证实，糖皮质激素的这种 Lck/Fyn 激酶抑制效应是核受体依赖性的，提示糖皮质激素的这种快速免疫抑制效应是由经典受体介导的。糖皮质激素可改善缺
8、血心脏和大脑的局部血流，减小心肌和大脑梗塞面积，这一作用可被糖皮质激素受体阻断剂RU486 和 PI3K 激酶抑制剂阻断，提示这种保护作用是通过经典受体和 PI3K 激酶途径实现的。 糖皮质激素“基因组机制”与“非基因组效应”的交互调节 基因组效应和非基因组效应间存在着许多不同点，如时间差异，基因组与非基因组效应的药物拮抗体或激动剂存在明显不同等，但是他们之间存在交互调节。快速效应和慢速效应的交互调节最常见的信号分子可能是 cAMP，活化的腺苷环化酶作用于 ATP，生成 cAMP，影响蛋白激酶A（ proteinkinnase A，PKA）途径。使 cAMP 反应元件结合蛋白（ cAMP re
9、sponse element binding protein，CREB）发生磷酸化，最终活化丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径，然后可能导致甾体激素受体辅后化因子（steroid receptor coactivator-1，SRC1 ）发生磷酸化，磷酸化 CREB 和SRC1 一起共激活核类固醇受体，调节基因的转录。大剂量地塞米松可引发快速的非基因组效应来稳定大鼠肝溶酶体膜，影响膜结构的完整性。葡萄糖苷酸酶是溶酶体膜完整与否的分子标志物，当膜出现破坏时，它表达增加静脉注射 3mg/kg 塞地米松 10min 后，葡萄糖苷酸酶释
10、放减少 38%,在 24后也观察到相类似的抑制作用，RU486 可抑制24h 后的慢抑制效应，但不能拮抗快速抑制效应。因此这种现象可能是由两种机制所带来的，即快速的非基因组效应和慢速的受体介导的基因组效应。另外研究还发现钙离子不仅参与非基因组效应，同时也参与基因组效应，也是两者相互对话常见的信号分子。基因组效应和非基因组效应不是总可以被直接区分的，两者之间是相当复杂，累加的，甚至两者之间可能存在一种协同作用，共同来调节生物反应的多样性。5 糖皮质激素 “非基因组效应”的研究进展与核受体家族的其他家族成员已经取得的较多研究成果比较，糖皮质激素膜受体的研究工作显得尚不够深入。由于糖皮质激素具有重要
11、的生理作用，对个体生长发育不可或缺，因此对糖皮质激素的研究较其他甾体激素存在较多困难。目前为了排除核受体的干扰，证实细胞膜上存在激素受体，研究者们采取了使用共价偶联的方法使激素不能进入细胞与胞内受体结合，用以研究激素的快速效应已经取得了较多的研究成果，但这种方法存在交叉污染，抗原量较少时灵敏度较低的问题。另外，在糖皮质激素的研究工作中往往采用人工合成的激素，如地塞米松等，而使用地塞米松作为糖皮质激素效应的研究工具取得的某些研究结果是否可靠是个值得商榷的问题。虽然目前尚对于非基因组效应的拮抗体或激动剂缺乏深入了解，但已经知道 G 蛋白抑制剂 PTX、NO 合成抑制剂、PKA 和 PKC 特异的抑制剂可阻断部分非基因组效应，但它们不能阻断所有的快速效应，这一点与糖皮质激素核受体拮抗剂 RU486 完全不同，之所以不能够找到一种特异的非基因组效应拮抗剂或激动剂，可能是因为不同细胞类型的信号转导途径并不相同，并且对介导非基因组效应的物质基础（受体？非特异性作用？）缺乏深刻的认识。鉴于糖皮质激素非基因组效应的生理和药理作用越来越引起人们的重视，对此效应的分子机制进行深入的研究，必将推动糖皮质激素更合理有效的临床应用。
