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1、1G-6-PD 缺乏新生儿高胆红素血症研究进展【关键词】 黄疸，新生儿；G-6-PD 缺乏症；高胆红素血症葡萄糖 6 磷酸脱氢酶（G-6-PD）是存在于所有细胞和组织中的看家酶，是磷酸戊糖旁路代谢的起始酶，它提供戊糖用于核酸合成，提供还原型辅酶（NADPH ） ，用于各种生物合成及维持血红蛋白和红细胞膜的稳定性。G-6-PD 缺陷是人类最常见的酶缺陷病，全世界约 4 亿人受累。 G-6-PD 缺乏症临床表现变化较大，从无症状到药物或感染造成的急性溶血、蚕豆病、慢性非球形细胞溶血性贫血、新生儿黄疸甚至核黄疸。在中国南方、东南亚、地中海沿岸国家 G-6-PD 缺乏是新生儿高胆红素血症（简称高胆）的
2、主要病因。现将近年来国内外对这方面的研究进展综述如下：1 G-6-PD 缺乏新生儿高胆的发病率在非洲热带、中东、亚洲热带和地中海某些地区、巴布亚新内几亚地区为 G-6-PD 缺乏的高发区。20 世纪 80 年代起，我国 G-6-PD 的研究进入跨地区的大协作，由此基本摸清了我国此病流行病2学特点。即：基本频率为 0.0000 0.4483，最高的基本频率发现于海南一个苗族半隔离群；分布呈南高北低趋势；同一民族不同地区的基因频率有明显差别，而同一地区不同民族反而差别不大1 。G-6-PD 缺乏在新生儿期表现为新生儿高胆红素血症，中国南方、东南亚、地中海沿岸国家 G-6-PD 缺乏是新生儿高胆及核
3、黄疸的主要原因。G-6-PD 缺乏的新生儿和正常新生儿在出生时，血清胆红素浓度差异无显著性，说明胎儿没有溶血。而出生后 10 天内，G-6-PD 缺乏的新生儿高胆的发生率为 29.1%62.1% ，比 G-6-PD 正常的新生儿明显增高。香港中文大学威尔斯亲王医院的一组研究结果显示2 ，G-6-PD 缺乏的新生儿有 95.8%临床出现黄疸，其中 49.4%达到新生儿高胆的标准。据统计脐血 G-6-PD 缺陷时，50%60%出现新生儿高胆。广西是 G-6-PD 缺乏的高发区，2002年广西龙易勤3报道在 176 例 G-6-PD 缺乏新生儿高胆发病率为 68.2%。由于 G-6-PD 缺乏所致的
4、新生儿高胆者的黄疸程度较重，故可导致相当一部分的患儿出现胆红素脑病，这些患儿胆红素脑病发病率较 G-6-PD 正常的高胆患儿为高。在早产儿报道中 G-6-PD缺乏高胆者胆红素脑病的发生率高达 23.8%35.8% 。广西刘义等42002 年的一项研究也表明，在 27 例发生核黄疸的新生儿中，19 例为 G-6-PD 缺乏，占 70%。2 G-6-PD 基因突变研究3G-6-PD 缺陷实质是 G-6-PD 基因突变。G-6-PD 基因是典型的看家基因，定位于基因高密度区 Xq28，全长 18Kb，由 13 个外显子和 12 个内含子组成。其 cDNA 编码区 1.5Kb，编码 515 个氨基酸。
5、目前发现，G-6-PD 基因突变绝大多数是基因的点突变，而基因的点突变导致氨基酸置换，造成蛋白质一级结构（即氨基酸组成）的改变，从而影响蛋白质或酶的生物功能。G-6-PD 基因突变主要通过两个机制影响酶的活性：即影响 G-6-PD 功能结构区的功能和 G-6-PD 二聚体的形成。 G-6-PD 功能结构区包括NADP+氧化型辅酶 结合区和 G6P葡萄糖 6 磷酸结合区。NADP+结合区由外显子 X 编码，386 位和 387 位氨基酸 Lys- Arg是 NADP 结合位点。G6P 结合区位于 205 位氨基酸 LYS 附近，205 位 Lys 是 G6P 结合位点。导致严重症状的突变，大都发
6、生在NADP+结合区或 G6P 结合区附近，而远离这两个结合区的突变，一般只引起较轻的临床症状，并且病情较重的病变多在羧基端，较轻的病变多在氨基端。现已确定超过 130 种 G-6-PD 基因突变与 G-6-PD 缺乏症有关5 。中国目前已发现 21 种点突变69 ，它们是：G1388A、 C1376T、C1387T、G1381A、G1360T、C1311T、C1024T、C1004T 、G871A 、A835T 、A835G、C592T 、C563T、C519T、T517C、A493G、G487A、G392T 、 A95G、T93C/IVS-5636 或 637Tdel。谢建生等10 （19
7、98 年）分析了广西籍 G-46-PD 缺陷患者的 G-6-PD 基因，结果检出 6 种基因突变类型，其中以 G1376T（25%） 、G1388A（16.1% ）发生率为高。杜传书等11 （1999 年）用 ARMS 法检测了广东地区 90 例 G-6-PD 缺乏男性患者，检出 G-6-PD 基因 3 种常见突变共 72 例，占 75.6%。其中 G1388A 42 例（46.7%） 、G1376T 14 例（15.6% ） ，A95G 12 例 （13.3%） 。综合大量研究发现 G-6-PD 基因外显子的G1376T、G1388A 及 A95G 是中国人群最常见的三种基因类型，且仅在华人
8、中存在，世界其他各民族未见报道，这可能是中国人 G-6-PD 缺乏症的特征之一。不同 G-6-PD 基因突变类型所引起的新生儿高胆红素血症严重程度不同。沙林林等12 （2003 年）采用基因芯片技术对 44例广西柳州地区籍 G-6-PD 缺乏症的新生儿进行基因突变检测，并对各种基因型与其引起的新生儿黄疸的临床关系进行研究，结果检出 G1388A、G1376T 、A95G 突变型是广西柳州地区最常见 G-6-PD 突变型。而 G1388A 基因型的黄疸持续时间较长、黄疸程度及贫血程度比较重，这一结果与 Ainoon 等 13报道马来西亚 G-6-PD 缺乏的新生儿中，以 G1338A 突变患儿更
9、易表现出高发性的中重度高胆红素血症的结果相似。Chiu 等14 研究认为：1376GT 突变引起 Arg（精氨酸）459leu（亮氨酸）置换，1388GA 突变引起 Arg463His（组氨酸）置换，这两个位置与NADP+结合区的位置积压靠近，可能影响 G-6P 和 NADP+的结合5和功能，同时也可能影响到 G-6-PD 二聚体的形成，故临床上常产生较严重的新生儿溶血和黄疸表现。该研究也表明 G1388A 基因型引起新生儿黄疸临床表现比较严重，表明 1388 位的突变可能与重型新生儿黄疸相关。3 G-6-PD 缺乏导致新生儿高胆的发病机理目前，G-6-PD 缺乏引起高胆的机理未完全清楚，认为
10、是多因素共同作用的结果。3.1 溶血增加参与高胆 G-6-PD 缺乏所致溶血被认为是基因与环境相互作用的范例13 。溶血的机理主要是 G-6-PD 缺乏红细胞受过氧化损伤所致，同时还受许多因素影响，其中新生儿红细胞具有氧化易感性，红细胞寿命短也是主要的因素。红细胞耗氧量大，平均红细胞血红蛋白量高易自动氧化，产生过多的过氧化氢，均增加了新生儿红细胞的易感性。G-6-PD 缺乏新生儿接受氧化剂或感染时可以发生溶血。新生儿 G-6-PD 缺乏患高胆可以是溶血所致。但是，G-6-PD 缺乏者不与已知的可导致溶血的化学物质或药物接触，仍可继续发生黄疸，而且在不少病例中找不到溶血的诱发因素16 。目前常用
11、于检测溶血的指标为内源性一氧化碳。精确测定血液中碳氧血红蛋白（COHb）含量或呼气末一氧化碳浓度（ETCO） ，再用吸入空气中的一氧化碳含量校正（COHbc 和6ETCOc） ，就可提供精确的胆红素产量16 。2004 年 Kaplan 等17以非洲裔美国母亲分娩的足月与近足月健康新生儿作为对象检测脐血 G-6-PD 及 ETCOc。在研究组与对照组之间比较ETCOc、高胆发生率及需要光疗的比率。作者指出，非洲裔与美国人 G-6-PD 缺乏的新生儿与 G-6-PD 正常组比较，前者溶血发生率增大，高胆发生率及需要光疗的比例增多。3.2 G-6-PD 缺乏时肝脏结合胆红素的能力不足也参与发病 生
12、理条件下，胆红素葡糖醛酸转移酶（UGT1 酶）先催化葡糖醛酸与胆红素结合形成单葡糖醛酸胆红素酯，之后其再与第二个葡糖醛酸成为双葡糖醛酸胆红素酯，同一酶催化这两个过程16 。有人16采用在胆红素经碱性甲醇（alkalinemethanolysis ）分解后，用反相高效液相色谱检测血清中未结合胆红素、单及双葡糖醛酸胆红素酯值。1998 年，Kaplan 等18 研究发现，高胆新生儿中结合胆红素低于非高胆组，其中以双葡糖醛酸胆红素酯受影响明显。2002 年美国的 Sappal 等19报道了 1 例型克纳综合征患者，其胆汁胆红素均为未结合胆红素，几乎测不到单及双葡糖醛酸胆红素酯。检测正常婴儿的胆汁胆红
13、素成分发现单及双葡糖醛酸胆红素酯占总胆红素的 90%以上。该患者胆汁中结合胆红素缺失证明体内UGT1A1 酶的活性完全丧失。2002 年 Kaplan 等20 发现COHb/总 Hb 比值与之存在正相关（r=0.38）关系，并证实胆红素的发生与结合不平衡在新生儿高胆发病机理中起重要作用。因此，7G-6-PD 缺乏新生儿肝脏结合胆红素能力不足时也参与新生儿高胆发病。3.3 UGT1A1 基因突变与 G-6-PD 缺乏二者对新生儿高胆起协同作用 胆红素排出体外需要在肝细胞与葡萄糖醛酸结合成水溶性胆红素葡萄糖醛酸，此过程要一种特异的肝酶-UGT1 酶。UGT1 属于 UGT 家族21 ，仅有 UGT
14、1A1 酶参与胆红素的结合反应21，22 。目前认为，胆红素 UGT 酶活性缺乏是引起新生儿高胆的一个关键因素23 。UGT1 酶的编码基因定位于 2 号染色体长臂37 区 8 带（ 2q37.8） ，由四个共同外显子和一个多变的第一外显子构成，3端存在的 4 个共同外显子（25）编码同样的 C 端，其上游不同的第一外显子（1A11A13 ）编码不同的 N 端，此部分决定该酶底物的特异性。第一外显子有 13 种， UGT1A1 酶就是由第一外显子 A1 和四个共同外显子（2 5）组成的复合体来编码的。UGT 酶启动子包含 TATA 盒，TATA 盒为精确调节转录起始的DNA 序列。在基因编码区
15、出现突变，则导致 UGT 酶的结构异常，从而使酶催化结合反应能力降低或缺失。非编码区启动子核苷酸序列改变可以导致酶结构正常，但表达减少，最终使酶活性降低。1998 年 Bancroft 等24报告，UGT1A1 酶基因启动子区 TA 突变与新生儿黄疸有关，突变的存在增加了新生儿黄疸的程度。在UGT1A1 酶基因第一外显子的一个较常见的基因多态性为 211 号核苷酸 GA 突变。71 位密码子由 GGA 变成 AGA，相应编码的甘氨8酸变成精氨酸，即 G71R 突变。在亚洲人中，常见的突变为 71R 突变，与新生儿高胆相关。UGT1A1 酶基因变异与 G-6-PD 缺乏共存： 1997 年 Ka
16、plan等15报告，在 G-6-PD 缺乏症高发的西班牙裔犹太健康足月新生儿中发现，不管是 G-6-PD 缺乏还是 UGT1 酶启动子变异单独存在时，新生儿高胆的发病率都要比同时存在两种异常组减少。这种基因的相互作用可以看作是良性基因突变多态性间相互作用引起疾病的一个范例。2002 年 Kaplan 等20 提出胆红素产生增加并不是至关重要的因素，而 UGT1A1 酶基因突变的共存却增加了患高胆的危险性。该影响并不是 UGT1A1 酶基因突变等位基因频率的增加所致。2001 年 Kaplan 等25 发现，在 G-6-PD 正常组，COHb和 STB 值间呈正相关，相反，在 G-6-PD 缺陷组，二者间无相关性，提示不是溶血而是其他因素，在 G-6-PD 缺乏组黄疸发病中起重要作用。傅雯萍等26研究结果提示 G-6-PD 缺陷新生儿，如同时存在肝脏葡萄糖醛
