遗传学(中国医科大学临床药学)

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1、第一章 绪论本章重点内容 医学遗传学、遗传病概念 遗传病分类 遗传病&家族性疾病&先天性疾病的异同 了解基因组计划 遗传学简史遗传 （Hereditary） ：子代和亲代之间在形态构造、生理机能特点上相似的现象。变异：子代和亲代之间，以及子代个体间的性状差异。遗传和变异的表现与环境影响密不可分。遗传学(Genetics)研究生物遗传和变异的规律及其物质基础。人类遗传学(Human Genetics ) 探讨人类性状的遗传和变异(Variance)的规律及物质基础。医学遗传学(Medical Genetics ) 遗传学与医学结合产生的边缘学科，研究疾病产生的遗传机制、遗传方式及其诊治和预防的策

2、略和措施。 遗传病的基本特征遗传物质变化。 人类疾病在一定程度上都和遗传有关。遗传病 概念：遗传物质发生突变所引起的疾病。遗传病 特点： 垂直传递 终生性 遗传物质突变发病受环境因素不同程度影响：1、遗传因素决定作用：先天性聋哑、甲型血友病；2、遗传因素主要，环境因素诱发：苯丙酮尿症；3、遗传和环境双重作用：哮喘病（80%） 、消化性溃疡（37%） ；4、环境因素决定作用：外伤、中毒等。 （传染性疾病）？遗传病 vs.家族性疾病 & 先天性疾病 家族性疾病 (Familial disease): 大多数遗传病呈家族聚集现象；某些遗传病为散发性，仅有先症者发病；某些环境因素致病亦有家族聚集现象。

3、 先天性疾病(Congenital disease): 指出生时既表现出来的疾病;大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达； 某些遗传病需发育到一定年龄出现表型；某些先天畸形为环境因素所致。遗传病分类 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式 )多基因病：遗传因素（多对基因） &环境因素共同作用 主基因& 微效基因染色体病：染色体数目和结构异常，表现为生长迟缓、智力低下和身体器官异常的复杂综合征体细胞遗传病：体细胞基因突变肿瘤癌、白血病线粒体病：能量代谢神经肌肉母系遗传。突变发生在线粒体 DNA 中 人类基因组计划（HGP）: 86 年提出，90 年启动，99 年中国加入DNA 元件百科全书计

4、划， “垃圾 DNA”的结构和功能的分析遗传学简史（重要生物学事件）Pauling 分子病的概念镰状细胞贫血症Ingram 证实血红蛋白异常Garrod 先天代谢缺陷的概念尿黑酸尿症 Avery 遗传物质是 DNAWatson Crick DNA 双螺旋结构 2003 HGP 解译人类遗传密码第二、三章 重点内容提示: 概念：减数分裂，同源染色体，基因，基因组，人类基因组，单一顺序，重复顺序，基因家族，基因簇，假基因，断裂基因，基因突变，突变热点，动态突变 染色质的分类（常染色质，异染色质，兼性异染色质，结构异染色质） ； 减数分裂过程、意义； DNA 结构的特征及生物学意义； 核基因组的组成

5、和主要特征 真核生物基因结构， 线粒体基因组的组成及遗传特征； 基因突变的类型。染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。染色质的分类：1. 常染色质：是染色质的主要成分，染色较浅，它们的折叠、凝聚和包装程度很松散。这种状态与基因转录活性相关。活性表达状态的基因一定处于常染色质中。2. 异染色质：染色深，折叠致密呈凝固状态，分布于核仁和核膜减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。过程：减数分裂：前期：分五段(细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期)中期：四分体排列形成赤道板，纺锤丝与着丝粒相连并朝向两极。后期：同源染色体彼此分离（分离律） ，非

6、同源染色体随机分配到子细胞中去（自由组合律） 。末期：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞（N） 。 减数分裂：前期 II：核仁、核膜消失，每个 C 中有 n 个二分体。中期 II：各二 分体排列在赤道板上。后期 II：二分体着丝粒纵裂，形成染色单体，移向两极。末期 II：单分体到达两极，形成两个（四个）子细胞。意义：1)保持物种的稳定性2)染色体分离与随机分配3)互换基因重组，有利于 DNA 修复，基因组稳定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，增加了遗传物质的组合遗传物质的多样性生物的多样性 进化。4)X、Y 染色体经减数分裂形成 X、Y 两类精子，决定受精卵性别，精、卵形态和功

7、能不同，有利于受精。5)减数分裂中，体现了分离律（后期 I） 、自由组合律（后期 I） 、互换（粗线期）的细胞学基础。DNA 的结构特征及生物学意义：1. DNA 是由两条多核苷酸链相互逆向缠绕而成的双螺旋长链大分子；2. DNA 含有 4 种碱基(碱基对：A=T, G C；%相同)；3. 碱基有顺序地排列构成 DNA 序列，编码和储存大量遗传信息；4. 双螺旋碱基互补结构是 DNA 复制和修复的基础；5. DNA 双螺旋的碱基互补是现代分子生物学核心技术“分子杂交”的基础；6. 双螺旋结构形成的大沟是 DNA 与蛋白质相互作用的结构条件。基因（gene）：DNA 序列的一个功能片段。基因组（

8、genome）：一个生物体含有全部遗传信息的 DNA 序列。人类基因组：是指人的所有遗传信息的总合，包含核基因组和线粒体基因组。核基因组的组成和主要特征：1.核苷酸总数 2.8109bp；2.编码 DNA 占 1.1%-1.4%，内含子占 24%，基因间序列占 75%，其中非编码 DNA 重复序列50%；3.基因约 2-2.5 万，差异很大（分布，长度） ；4.3 千多个 RNA 基因，约 2 万个假基因；5.基因组中 SNP 出现频率为 1/500-1000bp,每个人约有 0.1%的核苷酸差异；6、减数分裂时发生突变，男女。线粒体基因组DNA 全长 16.6kb 37 个基因：2 个 rR

9、NA 基因22 个 tRNA 基因13 个多肽编码基因主要特征：环型双链 DNA 分子、无内含子、母系遗传根据 DNA 序列在基因组中具有不同的结构和功能,将基因组 DNA 序列分为： 1.基因序列和非基因序列2. 编码序列和非编码序列编码序列编码 RNA 和蛋白质的 DNA 序列。基因中的外显子(exon)序列非编码序列基因中的内含子(intron)序列 +旁侧序列+基因间序列3、单一序列和重复序列4、重复序列在基因组中重复出现的 DNA 序列。卫星 DNA：在氯化铯密度梯度离心时，因为 DNA 中 GC 和 AT 含量的差异，在形成主带之外还形成小的卫星带，这种带的 DNA 中 GC 含量

10、少于主带。卫星 DNA 分类1.小卫星 DNA (Minisatellite DNA): 625 个核苷酸单元重复组成。2.微卫星 DNA (Microsatellite DNA): 2-6 个核苷酸单元重复组成。均称为短串联重复序列(STR, short tandem repeat)：作为遗传标记，如 VNTR(可变数目串联重复序列)， （CA）n 等，具有多态性，还与疾病有关。倒位重复序列(inverted repeat sequence) 是两个序列相同的互补拷贝在同一条 DNA 链上反向排列而成的，两个互补拷贝可以形成链内碱基互补配对，形成十字状结构，这是两个互补序列之间有一段间隔序列

11、所致。如果两个互补序列之间没有间隔，而是串联，称为回文结构基因的概念 从遗传学角度看：基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位突变单位、重组单位和功能单位。 从分子生物学角度看：轻度：210 个拷贝；中度：10数百个拷贝；高度：数百数百万个拷贝； 基因是负载着特定遗传信息的 DNA 片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，执行特定的生理功能。基因的一般特性：1、自我复制 半保留复制2、基因决定性状： Gene mRNA Protein 3、基因突变 生物进化、遗传病基因的类别：1、结构基因：编码蛋白质2、调控基因：调节结构基因表达：如 miRNA 的基因3、转录而不翻译的基因：rDNA 基因（N

12、OR）rRNA组成核糖体。tRNA 基因tRNA 转运氨基酸。 同源染色体：是指大小、形态结构相同，一条来自父、一条来自母亲的一对染色体。基因突变：DNA 水平遗传物质的变化。突变热点：DNA 分子中某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。基因突变类型：AD/AR/XD/XR动态突变：邻近基因火位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数，如（CGG）n、 （CAG）n 等，在一代代传递过程中发生明显的增加。基因家族：是指来源相同，结构相似和功能相关的一组基因。属于重复序列。基因簇：一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇的排列在一条染色体上，形成一个基因簇。假基因：是指具有部分基因结构

13、，但在进化过程由于突变而不能表达活性产生蛋白产物或产生无功能的蛋白产物，这类基因称为假基因。单一序列：在基因组中只出现一次的 DNA 序列。重复序列：在基因组中重复出现的 DNA 序列。断裂基因：真核生物结构基因的 DNA 序列由编码序列和非编码序列两部分组成，编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，故又称为断裂基因。真核生物基因结构：1. 外显子和内含子 结构基因中: 编码序列称为外显子（exon） ，表达多肽部分； 非编码序列称为内含子（intron ） ，又称插入序列。 内含子和外显子不是固定不变的，因此同一基因可以有多种不同的转录产物； 某些真核生物结构基因没有内含子，如组蛋白基因和

14、干扰素基因，它们常以基因簇形式存在。GT-AG 法则 每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列； 内含子的 5端是 GT，3端是 AG，这种接头方式称为 GT-AG 法则； 其普遍存在于真核生物中，是 RNA 剪接的识别信号。2. 旁侧序列与调控序列 ：2.1 启动子、 2.2 增强子、2.3 终止子 每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为旁侧序列（flanking sequence） ； 是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作用； 包括：启动子、增强子、终止子等，均属于基因的顺式作用调控元件。 2.1 启动子 是位于基因转录起始点上游的

15、100200bp 范围内一段特定的核苷酸序列，为 RNA 聚合酶的结合部位，并相互作用启动基因转录。其决定 DNA 中的转录链。 TATA 框（TATA Box）是位于 5上游 2530 bp 的一段高度保守序列，长 7 个bp，保守序列为 TATAA/ TAA/T，TATA 框与转录因子 TFII 结合，再与 RNA 聚合酶 II 形成复合物，从而 准确地识别转录起始位置，激活转录。 CAAT 框（CAAT Box）:是位于转录起始点上游-75 80bp 的一段保守序列，长9bp， 转录因子 CTF 识别位点并与之结合，具有 激活转录的功能。 GC 框（GC Box）:顺序为 GGCGGG,有两个拷贝，位于 CAAT Box 两侧，与转录因子 SP1 结合。 （SP1 有锌指区可以与 DNA 结合，在 N 端有激活转录的作用）GC 框有激活转录的功能。2.2 增强子 包括启动子上游或下游的一段 DNA 序列，可以增强启动子发动转录，提高转录效率。特点：在任意位置都有效、无方向性、有组织特异性2.3 终止子 由一段回文序列以及特定的 5 -AATAAA-3 序列组成。回文序列为转录终止信号。真核生物基因不连续编码断裂基因外显子