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1、造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗，并获得了较好的疗效。发展历史造血干细胞移植主要包括骨髓移植、 外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。由于骨髓为造血器官，早期进行的均为骨髓移植。1958年法国肿瘤学家 Mathe 首先对放射性意外伤者进行了骨髓移 植。1968年Gatti 应用骨髓移植成功治疗了一例重症联合免疫缺陷患者。上世纪70年代后，随着人类白细胞抗原(HLA)的发现、血液制品及抗生素等 支持治疗的进展，全环
2、境保护性治疗措施以及造血生长因子的广泛应用，造血干细胞移植技术得到了快速发展。1977年托马斯报道100例晚期白血病病人经 HLA 相合同胞的骨髓移植后，13例奇迹般长期生存。从此全世界应用骨髓移植治疗白血病、再生障碍性贫血及其他严重血液病、急性放射病及部分恶性肿瘤等方 面取得巨大成功，开创临床治疗白血病及恶性肿瘤的新纪元。骨髓移植技术使众多白血病患者得到救治，长期生存率提高50%70% 。为发展此项技术做出了重 要贡献的美国医学家托马斯因而获得了1990年度的诺贝尔医学奖。在中国，骨髓移植奠基人陆道培教授于1964年在亚洲首先成功开展了同基因骨髓移植，又 于1981年首先在国内成功实施了异基
3、因骨髓移植。目前异基因造血干细胞移植长期存活率已达75%，居国际先进水平。上世纪 70年代年发现脐带血富含造血 干细胞，1988年法国血液学专家 Gluckman 首先采用 HLA 相合的脐血移植治疗了一例范可尼贫血患者，开创了人类脐血移植的先河。1989年发现 G-CSF 动员造血干细胞的作用，动员的外周血成为干细胞新供源，1994年国际上报告第一例异基因外周血造血干细胞移植。近20年来，不仅在造血干细胞 移植的基础理论包括造血的发生与调控、造血干细胞的特性及移植免疫学等方面有了长足的发展，而且在临床应用的各个方面包括移植适应症的扩大、各种并发症的 预防等也有了很大发展，使移植的疗效不断得以
4、提高，并且相继建立了一些国际性协作研究机构，如国际骨髓移植登记处(IBMTR、欧洲血液及骨髓移植协作 组、国际脐血移植登记处等，还建立了地区或国际性骨髓库，如美国国家骨髓供者库和中国造血干细胞捐献者资料库等，对推动造血干细胞移植的深入研究和广泛应 用起到了积极作用。迄今全世界进行骨髓移植和外周血造血干细胞移植的患者已超过10万例，其中非血缘关系骨髓移植和造血干细胞移植已达数万例，移植患者无 病生存最长的已超过30年。在国内，上世纪90年代初开始建立了中国造血干细胞资料库，目前已登记志愿捐献者140万人，已为2000余患者捐献了造血干 细胞进行无关供者造血干细胞移植，随后又在北京、上海、济南、天
5、津、广州和四川等地成立了脐带血库，库存脐血数量超过50000份，估计全国进行脐血移植 近1000例造血干细胞适应症造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，目前主要用于恶性血液疾病的治疗，也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。(1) 血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。(2) 血液系统非恶性肿瘤：再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。(3) 其它实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌
6、等。(4)免疫系统疾病：重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。由于移植存在致命性合并症，因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛接受。疾病分类(1)按照采集造血干细胞的来源不同分为：骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细胞移植等。(2)按照供体与受体的关系分为：自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、异体骨髓移植 /脐血移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植，当供者是同卵双生供者时，又称同基因移植。(3)根据供者与受者 HLA 配型相合程度，异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植分为：HLA全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。(4)根据供者与受者的血缘关系分
7、为：血缘相关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。(5)根据移植前的预处理方案强度可分为：清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植(减低预处理剂量的造血干细胞移植)。一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA 配型结果及供者年龄等因素综合考虑来选择造血干细胞移植方式。目前异基因造血干细胞移植绝 大多数为配型相同的同胞间、半相合父母与子女间、不全相合同胞间的移植，而随着全世界及我国骨髓库的增加，非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量也在不断 增加。不同移植类型各自优劣不同，自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限制，移植后不发生移植物抗宿主病，不需要使用免疫抑制剂，严重并发症较少，费 用较低，
8、缺点是复发率高。异基因造血干细胞移植治疗恶性疾病，植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用，复发率低，但严重并发症多，费用相对较高。HLA 骨髓配型与造血干细胞移植骨髓移植成败的关键之一是人类白细胞抗原(HLA)配型问题，如果骨髓供者与患者(受者) 的 HLA 不相合，便可能会发生严重的排异反应，甚至危及患 者的生命。HLA 遗传方式是从父母各得到“一串基因”，目前实验室常规进行检测的为 A、B、C 、DRB1等基因。父亲或母的两串 HLA 基因可随机分配给每 一个子女。所以从理论上讲，父母和子女之间均为 HLA 半相合或单倍体相合，而子女之间1/4为全相合，1/2之间为半相合，1/4之间为不相合。目
9、前 HLA 配型在同胞之间 HLA 全相合为首选。但由于防治排异反应的药物和方法的不断完善，亲属之间 HLA 不全相合移植 GVHD 发生率和全相合移植已无明显差 异，亲属之间不完全相合(半相合)也可以选择。在无关人群之间，HLA 相合的比例很低，通常数千分子一到数万分子一，需要建立供者 HLA 资料库，在大量的 供者中去寻找。目前中华造血干细胞资料库已有140万人的HLA 资料可供查询，对于亲属之间不能找到合适供者的患者约有60%以上可找到合适的供者而进行 无血缘关系造血干细胞移植。但无血缘关系造血干细胞移植供受者之间 HLA 配型相合程度要求很高，需要全相合或几乎全相合的供者才能移植，否则
10、可能会发生严 重的排异反应而致生存质量严重下降或死亡。对于脐血移植，由于新生儿免疫发育的不成熟，脐血移植 HLA 配型相合要求较低，一般4/6相合即可移植，但需要 细胞数较多的脐血或双份脐血同时移植.移植术后晚期并发症1.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)cGVHD 通常发生在骨髓移植3个月后，甚至6-12 月以后才出现，可以是 aGVHD 直接转为慢性，或从未发生过 aGVHD 而于骨髓移植3 个月后出现 cGVHD。cGVHD 发生的根本原因仍然是供受者之间的组织相容性抗原的不同，其诱因常是 aGVHD。cGVHD 是一种全身性器官损伤性疾 病，主要病变为受累器官的纤维化和萎缩，常与自身免疫
11、性疾病的表现很相似，临床表现为硬皮肤样皮肤疾病、干燥综合征(Sjgren综合征)、胶原血管 病、慢性肝病以及感染等。cGVHD 在外周血干细胞移植中发生多于骨髓移植。cGVHD 根据受累部位可分为局限性 cGVHD 和广泛性 cGVHD。局限性 cGVHD 的患者通常不需要治疗而只需密切观察，而广泛性 cGVHD 可以使用强的松、CsA 或硫唑嘌呤等药，多种免疫抑制剂合并应用对cGVHD 的治疗是 有益的，如抗 CD20单抗与抗 CD25单抗合并使用对 cGVHD 的治疗效果较好。另外对cGVHD 的治疗时间较长，在此期间增加营养支持及预防和治疗各种 病原体的感染是很重要的。cGVHD具有明显
12、的抗白血病效应，因而 cGVHD 的存在，白血病的复发机率大为减少，所以维持轻度的 cGVHD对患者有一定的 好处。2.慢性阻塞性肺部疾患多发生于移植后3-12个月。发病多与 cGVHD 有关，其他潜在的危险因素包括全身照射(TBI)、低丙种球蛋白血症、MTX 方案预防 GVHD 及既往有细菌感染史。典型的临床表现为进行性呼吸困难和干咳。大部分患者的胸片正常，但高分辨 CT 可显示非特异性异常。免疫抑制剂治疗有效率约 50%。对肺功能检查异常但无症状的患者应密切监测，以便及早发现，在其可逆阶段进行治疗。3.继发性恶性肿瘤按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病(Posttranspla
13、nt lymphoproliferative disorders，PTLD)、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病、实体瘤、黑色素瘤、脑瘤和口腔癌等。PTLD 是移植后的严重并发症之一。根据器 官移植的类型、患者的个体特点和免疫抑制剂的应用情况，PTLD 的发病率不同。低危移植(HLA 相合亲缘移植) PTLD 的发生率为1%5% ，高危移植(去 T 淋巴细胞移植，HLA 半相合移植) 的发生率为10% 30%，自体骨髓移植(ABMT) 的发生率较低，仅1%2%。在异基因造血干细胞移植中发生 PTLD 的危险因素包括：(1)去除 T 淋巴细胞的造血干细胞移植;(2)HLA 不完全相合 (亲属供
14、者或无关供者);(3)抗淋巴细胞抗体的使用;(4)原发病是免疫缺陷病。(5)移植后1年以上发生 PTLD的高危因素是慢性 GVHD。PTLD 绝大多数来源于 B 细胞，仅少数来源于 T 细胞。由于 EBV 感染在大多数 PTLD 的发生中起关键作用，故目前多采用聚合酶链反应(PCR)检测外周血单个核细 胞中 EBV-DNA 负荷的方法进行 PTLD 发生的预测、早期诊断及疗效监测。临床上对于 PTLD 往往采取综合治疗。目前常用的主要治疗方法有以下几种： (1)免疫抑制剂的减量或停药，这往往是控制 PTLD 的首要选择。(2) 抗病毒治疗，常用更昔洛韦和阿昔洛韦，可与免疫球蛋白合用，但疗效有限
15、。 (3) 抗 B 淋巴细胞单克隆抗体的应用，在免疫抑制剂减量后,输注人源化抗 CD20单克隆抗体的效率为83% 。(4) 特异性免疫治疗，由于EBV 相关的 PTLD 患者体内 EBV 特异性的细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cells, CTLs) 受抑制，故可通过输入 EBV 特异性 CTLs 来控制 EBV 感染的 B 细胞增殖。(5) 还可以考虑使用化疗( 方案类似于非霍奇金淋巴瘤，如 CHOP 方案、 ProMACE-CytaBOM 方案等) 。其他继发肿瘤采用相应的治疗。4.白内障 是移植后常见的眼部并发症。其与预处理中 TBI 照射使用的总剂量、照射剂量率、类固醇
16、用药的剂量及持续的时间、移植前疾病有关。发生的时间 TBI 为26 年，分次照射比一次照射发生白内障的机会减少10%20%，因此为减少白内障的发生，应减少晶体所受的照射剂量及采用分次照射。5.白血病复发是影响移植疗效的重要因素之一。移植后白血病的复发率为20%-30%，绝大多数(95%) 均为受者型复发。发生白血病复发的原因 主要是与移植时白血病细胞的清除不彻底，即体内残留白血病细胞较多、移植后后移植物抗白血病作用不强有关。目前可通过移植后微小残留病的检测, 进行白血病复发预测。异基因造血干细胞移植后白血病复发可采取以下措施：停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注或 G-CSF 动员后的供者外周血干细胞及淋巴细 胞输注、化学药物再诱导治疗、免疫调节治疗(如干扰素、IL-2等) 、二次移植。在移植后白血病复发的治疗中，对于急性白血病一般首先争取通过化疗再次诱 导缓解后进行第二次移植。对某些病例也可不需诱导缓解，直接进行第二次移植。对一些情况较差，预计不能耐受第二次移植治疗的患者，则只能做支持治疗和对症 治疗。对于慢性粒细胞白血病移植后复发患者
