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1、第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome）,包医一附院 白琳,1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2. 临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定 义,库欣综合征临床类型： 1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4.以并发症为主者 5.周期性,临床表现,机制：过多Cortisol促使脂
2、肪动员、分解增多、合成减少，促进脂肪合成和重新分布。多血质:(RBC，血红蛋白增多),1)向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质外貌。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。四肢瘦小,典型病例,全身及神经系统,肌无力、不同程度的精神、情绪变化。烦躁失眠可有类偏狂,皮肤菲薄，微血管脆性增加易有淤斑。下腹两侧、大腿外侧紫纹。手脚指甲肛周易出现真菌感染 紫纹机制：肥胖，皮肤薄，蛋白质分解增加，皮肤弹性纤维断裂,皮肤表现,高血压，动脉硬化，肾小球动脉硬化，高血压可并发左心室增大，心衰，脑血管意外。凝血功能异常、脂代谢紊乱易发生动静脉血栓,心脑血管病增多高血压原因：Cortisol盐皮质样作用 ，容
3、量扩张，血管活性物加压反应增强，血管舒张受抑制,心血管病变,1.免疫功能减弱，肺感染多见，化脓性感染不易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症2感染后，炎症反应不显著，发热不明显,对感染抵抗力下降,女性：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素，月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、明显男性化少见(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大）出现肾上腺皮质癌？男性：性欲减退，阴茎缩小, 睾丸变软,性腺功能障碍,1.血糖升高：大量皮质醇 肝糖原异生，拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖利用， 肝糖输出增多，引起糖耐量异常 ，部分出现类固醇性糖尿病。2.低钾血症，水肿：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去
4、氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)3.骨质疏松,代谢紊乱,库欣综合征临床表现,1、依赖ACTH的库欣综合征(1)Cushing病：库欣综合征中最常见(70%)，好发年龄为2040岁，女性多于男性(女:男 = 2:1)病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm）,各种类型的病因及临床特点,ACTH微腺瘤（80%），为不完全自主性, 大剂量DXM可抑制其分泌，也可受CRH兴奋ACTH大腺瘤(10%), 肿瘤占位表现，可有视野缺损、双颞侧偏盲。ACTH细胞增生，下丘脑功能紊乱(垂体结构功能正常)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质弥漫性增生，束装带（糖皮
5、质激素）、网状带（雄激素）增生,Cushing病,垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%,分型：1）缓慢发展型:肿瘤恶性程度低，临表辅查似库欣病2）迅速进展型：体重减轻、高血压、水肿、低钾性碱中毒，病情重，进展迅速，摄食减少，ACTH,血尿皮质醇增高明显，大地塞米松抑制试验不能被抑制,(2)异位ACTH综合征,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见,
6、 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH的库欣综合征,(1).肾上腺皮质腺瘤,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2) 肾上腺皮质癌 占库欣综合征5%以下，瘤体积大，腺瘤直径5cm包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 显著高血压、低血钾 、碱中毒、女性多毛、痤疮及雄激素增多。可有腹痛、侧腹痛、背痛,(3)原发性色素性结节性肾上腺病,又称不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生多
7、为儿童或青年，库欣综合征表现或为家族性发病（巩膜皮肤结膜色斑蓝痣）肾上腺多结节(多数直径5mm，非色素性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显,(4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生,诊断步骤：1是否为库欣综合征2库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,一、 确诊库欣综合征,正常人,2400 0800 1600,库欣病患者,2400 0800 1600,正常人和库欣患者的血F昼夜节律,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水
8、平升高，夜间可以高于白天,尿游离皮质醇反应血浆游离皮质醇水平，少受其他色素干扰，具有较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值：130304nmol/24hU,24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC),目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验,目的：是否为库欣综合
9、征方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,.小剂量地塞米松抑制试验,4.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：鉴别ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征,目的：鉴别异位ACTH综合征, 库欣病方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣病患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。
10、异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,大剂量地塞米松抑制试验,1.血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复,治 疗,2. 未
11、能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质
12、功能恢复期糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗,四、 异位ACTH综合征： 治疗原发性肿瘤， 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂,阻滞肾上腺皮质激素合成的药物,米托坦 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死美替拉酮 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨鲁米特 抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 酮康唑 可使皮质类固醇产量减少,手术前后处理,麻醉前氢化可的松100mg静点手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后,改为生理替代量，剂量疗程根据病情而定,谢谢,
