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1、1成体干细胞综述【摘要】 最近，成体干细胞在维持组织内环境稳态以及修复中的重要作用备受关注。伴随衰老，组织表现出再生潜能的整体下降，是由于干细胞的内在衰老，还是组织环境因衰老而损害所处干细胞的功能?解决孰是孰非、孰轻孰重的问题是再生医学领域中干细胞治疗应用成功的关键所在。本文从对衰老的认识、衰老进程和成体干细胞功能、成体干细胞内在衰老的实验研究等三方面探讨衰老和成体干细胞的相互作用，尤其是伴随衰老而出现的组织功能改变与干细胞的相关性。 【关键词】 成体干细胞;衰老;微环境人类和哺乳动物组织内都存在成体干细胞，然而其在维持组织内环境稳态以及修复中的作用却显现差异，甚至可能是大相径庭。伴随衰老，组
2、织表现出再生潜能的整体下降，是由于干细胞的内在衰老，还是组织环境因衰老而损害所处干细胞的功能?第一种可能因“细胞”而异。组织中的干细胞需经分离鉴定，在生命全过程中实时监测其数量和功能的改变，才能探究其中的缘由和机制。而后种可能较难论证。由于干细胞与所处组织紧密联系，目前尚无一种组织能就该问题予以确切解释。而且，组织间也存在差异，具有细胞更新或是细胞更新慢但面临损伤时再生能力强以及细胞更新慢且几2乎没有再生潜能的区别。本综述旨在探讨衰老和成体干细胞的相互作用，尤其是伴随衰老而出现的组织功能改变与干细胞的相关性。1 对衰老的认识研究干细胞本身如何伴随衰老而改变首先要了解机体为什么会衰老。进化学家们
3、倾向于遗传决定衰老的观点。因为在自然界，超过最佳生育期个体的死亡有益于该物种的延续，将为处于最佳生育能力的个体及其子代保留资源。但是， “衰老表型”在自然界极其罕见，绝大多数野生动物早在出现衰老征象之前就已遭受饥饿、猎捕、疾病或意外事件而死亡， “遗传”学说似难立足。随后， “突变累积”学说1和“拮抗基因多效性”学说2相继问世，支持并充实“遗传”学说。前者由 Medawar 首先提出，他认为基因突变导致与衰老相关的有害改变可随子代延续而不断累积，一旦超过该物种最佳生育时期即可表现出来。后者推测，生物体内存在具有选择优势的基因，在生命早期表达对存活和生育有益，在晚期表达却有害。尽管上述观点试图将
4、进化论与衰老生物学的实验研究合理合并，却乏于突变累积和拮抗基因多效性的有力证据3，4 。虽然，遗传决定衰老的观点尚无法自圆其说，但有充分证据提示遗传对衰老进程有显著影响。其中最具说服力的是，同一物种不同个体衰老进程的差异相对于不同物种的个体而言根本微不足道35。蜉蝣的脱毛、繁殖和死亡同在一天之内发生，相反，大乌龟的寿面可达 200 年。而影响真核生物寿命的单基因突变可涉及从酵母到小鼠的多个物种68。2 衰老进程和成体干细胞功能2.1 生物防御的等级性 生物体的衰老主要表现为组织和器官由于岁月增长出现组织学和生化学改变导致的机体功能下降，以及面临损伤或应激时的应对能力减退。由于干细胞参与组织再生
5、、修复与内环境稳态，那么，组织衰老的表现是否就缘于所处干细胞的功能下降?从问题表面看来，干细胞俨然成为维持组织年轻态的卫士，而不是处于会伴随衰老而功能减弱的从分子至机体水平的内环境稳态防御等级塔中的一分子。无论防止基因突变的修复能力如何9，胞核和线粒体 DNA 的突变累积始终处于防御等级塔的最高点，代表最基本且不可逆的改变。干细胞中等程度参与组织内环境稳态和修复，但对细胞更新能力极低的组织而言，干细胞对组织衰老的影响则可忽略不计。譬如在心脏或脑组织，绝大多数心肌细胞或神经元终生不被替换。恰是这些有丝分裂后细胞而非成体干细胞的改变，最能体现什么是衰老。2.2 干细胞功能和干细胞微环境 在已研究的
6、组织中，几乎所有都会显现与衰老相关的面对损伤时细胞更新以及再生速率和/或效4率的递减，提示组织中的干细胞功能亦会伴随衰老而逐渐下降，但这并不意味干细胞内在固有的衰老进程。事实上，干细胞功能受多因素的逐级调节，从细胞自我调节到干细胞微环境、周围组织环境、机体的系统环境到最终的外环境调节。而且，各个调节因素间存在相互作用，譬如，系统环境是由机体所有的组织环境、干细胞微环境、干细胞自身共同构成的综合体。与衰老相关的干细胞数量和特性、干细胞微环境或所处组织环境、机体系统环境或上述因素的任意组合的改变均可导致组织内稳态或修复能力的下降。其中，干细胞微环境的改变包括细胞外基质含量及组成的变化、与干细胞直接
7、联系的细胞膜蛋白及脂质的变化以及构成系统环境的可溶性旁分泌和内分泌因素的变化等。对干细胞微环境各要素改变重要性的研究以果蝇为最透彻10 。而机体系统环境的改变包括免疫及神经内分泌的变化、组织损伤或疾病状态下炎症反应和受损细胞释放因子的变化等。从年长的动物组织分离出细胞暴露于年轻动物的系统环境中(反之亦然) 进行的异时移植研究充分说明1113，即使干细胞自身不存在显著的老化，也会因局部及系统环境中调节干细胞或其子代细胞功能的信号衰减而呈现与衰老相关的功能下降。2.3 干细胞和个体寿命 与干细胞在组织衰老进程中的作用相比，干细胞与个体寿命的关系更加令人费解。尽管有研究显示两者存在关联14 ，但目前
8、尚无证据提示任何一个物种的寿命是由于细胞群的有限供应或有限功能所决定。如果研究初始就假设干细胞功5能下降决定组织衰老，组织衰老决定个体寿命，就很有可能陷入误区。因为，第一个假设忽略了细胞更新能力差的组织在衰老进程中干细胞的作用，第二个假设则未认识到人们对组织衰老的理解与寿命决定因素间存在概念性及实验上的差异。根据常识，两者之间必然存在联系，而且改变实验动物寿命的干预措施也趋向于能够改变组织的衰老过程，但是一直缺乏提示直接联系的有力证据。延长最大寿命的单基因突变可导致组织结构和生理学改变，延缓组织衰老进程并减少衰老相关的病症7，8。通过热限制的方法延长不同物种的寿命也往往伴随有组织衰老进程的显著
9、下降15，16 。然而，上述有关衰老生物学的重要研究成果无一能提供直接证据，解释即使不存在明确损伤或疾病的衰老个体仍会死亡的缘由。因衰老而终的根源仍然是生物学领域的几大核心谜团之一。另一方面，研究也未能证实，任何一个物种的最大寿命是由于干细胞的功能下降所决定，或者增加某种干细胞的数量或增强其功能可延长个体寿命。只需对全部由有丝分裂后组织构成的个体稍加分析便可了解，以进化论的观点，成体干细胞功能和个体寿命间不可能存在任何紧密的机械联系。寿命本身与干细胞衰老生物学间尚有几步之遥，两者间的联系主要体现在遗传变异和环境因素可能分别或同时影响两者，但不存在已经证实的因果关系。3 成体干细胞内在衰老的实验
10、研究6将干细胞置于所处的微环境中明确是细胞内在的衰老还是细胞微环境的衰老是一项复杂而艰辛的工作。为证实细胞内在衰老的最直接的实验研究是从年轻和年长动物中分别分离干细胞，转移至同样的离体或在体环境中观察。仅小部分干细胞被学者们利用此法进行研究。判断干细胞衰老的更为严格的实验设计是分析所检测到的细胞自发改变是否稳定并可遗传，是否可逆。已有研究提示，来自衰老动物的干细胞面对刺激时反应力下降，与来自年轻动物的干细胞相比存在显著差异，意味着这种原始反应可能体现了后天修饰的作用，而不是不可逆的(至少在生理状态下)遗传或生化改变。通常，衰老对分离干细胞的影响主要是比较其生长、分化、凋零、转化以及老化的差异。
11、尽管细胞老化一直以来被描述为一种与增殖寿命相关的离体现象17。但近来有学者认为细胞老化发生在体内，并且可能导致有害“功能获得” ，诱导有利细胞转化的内环境形成18。目前，造血干细胞(haematopoietic stem cell，HSC) 和骨骼肌卫星细胞已经成功分离，通过在体移植和离体实验均研究了衰老对它们的影响，下面将重点介绍这两种成体干细胞的相关实验研究。需要补充的是，血液中的干细胞及其子代较骨骼肌干细胞及子代而言，更容易受增殖衰老和生理衰老的联合影响，而后者则主要经历生理衰老。73.1 造血干细胞 是血液中终生参与供氧、血液凝固和免疫反应的细胞成分。有证据提示，伴随衰老 HSC 会出
12、现上述所有功能的逐渐下降19 。这些改变并非缘于 HSC 的逐渐消耗。事实上，随着衰老，它们的数量是渐增的。对分离 HSC 的离体实验研究显示，就形成集落能力和增殖潜能而言，年长与年幼细胞间不存在差别20。同样，离体情况下 HSC 与间质相互作用的能力也并不会伴随衰老而下降20。 HSC 系列移植实验表明，几代小鼠均能实现血液的完全重建21。而且，年长 HSC 和年幼 HSC 同样有效 11。接受单个竞争性增殖单位的受体形成单个干细胞集落的大小也与供体细胞衰老与否无关22 。但是，年长 HSC 在归巢及移植有效性方面似乎稍显逊色20 ，提示存在 HSC 的内在衰老。细胞内在的这种改变应该是后天
13、形成的，因为把它们置于适当的环境中可逆转衰老23。而来自不同遗传背景的细胞反应也不同，说明遗传因素对衰老进程有重要影响。最近，对纯化 HSC 分子水平的研究显示，年长和年幼小鼠细胞的基因表达有差异24。验证上述细胞的内在改变是否可逆、是否依赖于它们所处的环境将会是项十分有趣的工作。3.2 骨骼肌卫星细胞 成熟骨骼肌中，大多数骨骼肌干细胞(卫星细胞)处于静态，只有面临损伤或疾病时才被激活，增殖并产生定型子代细胞25 。伴随衰老，卫星细胞数量的变化由于研究方法不同而结果各异，但可以肯定的是，伴随衰老卫星细胞的再生潜能将显著受损26 ，研究者把它归因于骨骼肌卫星细胞正常激活所8必需的切迹信号途径由于
14、肌肉组织的衰老而受损27。有关卫星细胞最初的离体实验提示，该干细胞群存在固有的衰老，因为衰老的干细胞产生的子代细胞数越来越少28。但将衰老动物的整条肌肉移植到年轻动物体内，其衰老的卫星细胞介导的再生过程仍然具有高效性12。可见，衰老骨骼肌干细胞的后天修饰是可逆的。最近的一项研究结论与之不谋而合，他们将衰老的骨骼肌干细胞暴露于年轻的机体环境中，其激活和修复肌肉的能力与年轻的干细胞不相上下13。因此，衰老肌肉组织再生潜能的下降似乎并不是缘于卫星细胞的内在衰老，而是衰老的环境影响了卫星细胞的功能。4 干细胞治疗学展望成体干细胞生物学所取得的研究成果将使新生的再生医学首先获益，广泛涉及组织损伤、退行性
15、疾病以及伴随衰老的正常功能减退等。但是，了解干细胞微环境，尤其是衰老微环境的重要性，是干细胞移植促进急性损伤组织修复成功的关键。而应用于细胞治疗慢性退行性疾病时，宿主环境的重要性则更为复杂。基于衰老进程的多样性以及组织中系统环境对干细胞影响的复杂性，应用于细胞延缓衰老进程的相关理论基础尚不充分。只有全面理解机体的协调作用、细胞代谢活性和细胞防御的调节，才能真正从动物实验研9究转向应用于人类，最终达成延年益寿的目标。利用衰老动物的系统环境抑制成体干细胞的增殖，虽然会限制组织的再生潜能，并可能促进衰老或凋亡，但有望成为肿瘤发展的关键屏障。干细胞作为一种治疗手段的应用潜能将对再生医学的未来产生深远影
16、响。【参考文献】1 Unsolved.problem of biology. Med J Aust,2008,1:854-855.2 Williams PD，Day T. Antagonistic pleiotropy, mortality source interactions,and the evolutionary theory of senescence. Evolution Int J Org Evolution，2008，57:1478-1488.3 Kirkwood TB. Understanding the odd science of aging.Cell，2007 ，120:437-447.4 Leroi AM，Bertke A, De Benedictis G, et al.What evidence is there for the existence of
