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1、1宫颈癌及其淋巴转移灶 P 选择素、CD44 及黏附因子1 的表达作者：张凡 常永霞 陈江平 舒丽莎 张九鸿 赵秀芳 成日青【摘要 】 目的 探讨 P 选择素(Pselectin) 、CD44、黏附因子1(ICAM1)对宫颈癌淋巴转移的作用。方法 应用免疫组织化学方法检测 35 例宫颈鳞状细胞癌原发灶及其淋巴转移灶中Pselectin、CD44 、 ICAM1 的表达。结果 淋巴转移灶中Pselectin 阳性率明显低于原发灶(P0.05);淋巴转移灶中 CD44阳性率与原发灶无明显差异;淋巴转移灶中 ICAM1 阳性率明显高于原发灶(P0.01);Pselectin 与 CD44、Psele
2、ctin 与ICAM1 在原发灶中表达水平之间存在明显相关性(r=0.873 7，P0.01 和 r=0.795 7，P0.01)，CD44、ICAM1 在原发灶中表达水平呈明显负相关(r=-0.658 3， P0.01);淋巴转移灶中Pselectin、CD44 、 ICAM1 表达水平之间均不存在相关性;Pselectin 在原发灶与淋巴转移中表达水平之间存在明显相关性(r=0.753 4，P0.01)，CD44 在原发灶与淋巴转移中表达水平之间无明显相关性，ICAM1 在原发灶与淋巴转移中表达水平之间存在明显负相关(r=-0.536 1，P0.01) 。原发灶中 Pselectin 表达
3、与肿瘤分化、淋巴结转移存在明显相关性(r=0.842 0，P0.01和 r=0.768 9，P0.01);CD44 表达与肿瘤侵犯深度、淋巴结转移2之间存在相关性(r=0.678 2，P0.01 和 r=0.863 4，P0.01);ICAM1 表达与淋巴结转移存在相关性(r=0.654 8，P0.01) 。结论 Pselectin、CD44、ICAM1 都与宫颈癌淋巴转移相关，其中 Pselectin、CD44 在淋巴转移的始动阶段发挥重要作用。 【关键词】 淋巴归巢;归巢受体;Pselectin;CD44;ICAM1淋巴归巢是淋巴细胞循环和参与炎症及免疫反应的重要过程，淋巴归巢受体在其中发
4、挥重要作用，而有关淋巴归巢受体与宫颈癌淋巴转移的研究鲜见报道。宫颈癌主要通过淋巴转移，但转移机制尚不清楚，我们以往研究发现淋巴归巢受体在宫颈癌中有表达，推测宫颈癌在分化过程中为逃避免疫系统监控和攻击，模拟淋巴归巢过程，表达归巢受体，完成淋巴道转移，P 选择素(Pselectin) 、CD44 及黏附因子 1(ICAM1)是决定淋巴细胞向外周淋巴结选择性归巢的归巢受体，故选取这 3 种最具代表性的受体进行检测，为宫颈癌淋巴转移的分子机制研究提供初步依据。1 材料与方法1.1 病理资料 收集本院 1998 年 1 月至 2005 年 12 月住院患者中临床病理资料齐全的子宫颈鳞状细胞癌 35 例，
5、资深病理医师对切片进行复习确诊，年龄 2569 岁，平均年龄 51 岁。细胞分3化采用 Reagan 等1 建立的分类系统：大细胞非角化型癌( 高分化)8 例，角化型癌( 中分化)19 例，小细胞非角化癌 (低分化)8 例。所有肿瘤均存在淋巴结转移，其中单侧髂窝淋巴结转移 23 例，双侧淋巴结转移 12 例。肿瘤直径最大 6 cm，最小 1.2 cm;浸润癌中外生性生长 25 例，浸润性生长 10 例。1.2 免疫组织化学染色 抗人 Pselectin、CD44 和ICAM1 均购自北京中山试剂公司，即用型，5 ml 包装。免疫组化主要参照说明书，阳性对照片由试剂公司提供。采用 HIPAS10
6、0 图像分析软件对所有切片进行图像分析。ICAM1 定位在肿瘤细胞质，Pselectin 阳性表达定位在内皮细胞膜或细胞浆，CD44 阳性表达定位在细胞膜。1.3 统计学处理 应用 SPSS10.0 统计软件，率的比较采用Fisher 精确概率法，各指标的表达与临床病理参数之间作直线回归相关分析。2 结 果2.1 Pselectin、CD44 及 ICAM1 在原发灶与淋巴转移灶阳性表达率比较 Pselectin 在宫颈癌原发灶和淋巴转移灶中阳性表达率分别为 56%(20/35)和 34%(12/35)，淋巴转移灶中阳性率明4显低于原发灶(P0.05);CD44 在宫颈癌原发灶和淋巴转移灶中阳
7、性表达率分别为 60%(21/35)和 51%(18/35)，淋巴转移灶中阳性率与原发灶无明显差异;ICAM1 在宫颈癌原发灶和淋巴转移灶中阳性表达率分别为 36%(13/35)和 64%(22/35)，淋巴转移灶中阳性率明显高于原发灶(P0.01)。2.2 Pselectin、CD44 及 ICAM1 在原发灶中表达水平与临床病理参数相关分析 原发灶中 Pselectin 的表达水平与肿瘤分化程度(r=0.842 0)、单、双侧淋巴结转移(r=0.768 9)和淋巴结转移枚数(r=0.716 9)之间存在相关;CD44 表达水平与肿瘤侵袭深度(r=0.678 2)、单、双侧淋巴结转移(r=0
8、.863 4)和淋巴结转枚数(r=0.807 9)之间存在相关;ICAM1 表达水平与单、双侧淋巴结转移(r=0.654 8)及淋巴结转移枚数(r=0.603 4)之间存在相关(见表 1)。2.3 各个指标在原发灶和淋巴转移灶中表达水平相关分析 Pselectin 与 CD44、 Pselectin 与 ICAM1 在原发灶中表达水平之间存在明显相关性(r=0.873 7，P0.01 和 r=0.795 7，P0.01)，CD44、ICAM1 在原发灶中表达水平呈明显负相关性(r=-0.658 3，P0.01)。淋巴转移灶中Pselectin、CD44 、 ICAM1 表达水平之间均无明显相关
9、性。Pselectin 原发灶与淋巴转移中表达水平之间存在明显相关性5(r=0.753 4，P0.01)，CD44 原发灶与淋巴转移中表达水平之间无明显相关性，ICAM1 原发灶与淋巴转移中表达水平之间存在明显负相关性(r=-0.536 1，P 0.01)。表 1 原发灶Pselectin、CD44 、 ICAM1 表达水平与临床病理参数之间相关分析与同指标同病理参数亚组比较：1)P0.013 讨 论一般将淋巴细胞的黏附分子称为淋巴细胞归巢受体(lymphocyte homing receptor,LHR)，多种黏附分子与淋巴细胞的归巢有关。Pselectin 是细胞黏附分子选择素家族的成员之
10、一，仅在炎症细胞表面表达，决定淋巴细胞向外周淋巴结选择性归巢，其相应配体为特异性表达于外周淋巴结血管地址素(perpheral lymphonode vascular addressin,PNAd)，Pselectin 分子与PNAd 相结合介导了淋巴细胞与外周淋巴结血管内皮细胞最初的黏附，随后参与黏附与穿越过程的黏附分子主要有LFA1/ICAM1、ICAM2 及 CD44/MAd 分子25 。本实验说明 Pselectin 参与了宫颈癌的淋巴转移，而且 Pselectin 的表达在原发灶向淋巴结转移和从转移淋巴结向更远淋巴结转移过程中均发挥作用，且在原发灶转移中作用更加突出;Pselecti
11、n 与CD44、Pselectin 与 ICAM1 在原发灶中表达水平之间存在明显相关性，而且原发灶中 Pselectin 表达与肿瘤分化、淋巴结转移存在相关性;说明宫颈癌的淋巴转移过程模拟淋巴归巢过程，不仅表达6淋巴归巢受体，还需要包括 CD44 和 ICAM1 在内的多种黏附分子的参与，而且肿瘤分化程度越低，淋巴归巢受体表达水平越高，肿瘤更易淋巴转移。CD44 有标准型(CD44s) 及变异型(CD44V6、V8V10) 。CD44s 与细胞间黏附、细胞 基质相互作用有关。编码正常 T 细胞表面的 CD44 分子可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织，CD44s 丢
12、失时，提示细胞间黏附能力减弱，易于浸润转移，这已在乳腺癌、大肠癌中得到证明6，7 。本实验说明 CD44 参与了宫颈癌的淋巴转移，而且在淋巴转移过程中与Pselectin 协同发挥作用。CD44 表达与肿瘤侵犯深度、淋巴结转移之间存在相关。因此，我们推测肿瘤细胞的 CD44 蛋白连接细胞外基质及其基底膜透明质酸，使肿瘤细胞将自身锚定在宿主组织的细胞外基质或基底膜上，为肿瘤侵袭奠定基础。此外，CD44 与Pselectin 协同作用，具有介导淋巴细胞与血管内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁返回淋巴组织，使癌细胞获得淋巴细胞伪装，令机体免疫细胞不能识别它们，易进入淋巴及血液循环系统中，从而获得较强
13、的浸润转移能力。ICAM1 是目前研究最多的黏附分子，广泛表达于单核细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞和人体癌细胞表面，可促进 T 细胞活化及白细胞从血管内向炎症部位浸润，在炎症和免疫反应中起重要作用78 。本研究说明 ICAM1 参与宫颈癌淋巴转移。 Pselectin 与ICAM1 在原发灶中表达水平之间存在明显相关性，表明两者在淋巴转移中起协同作用。CD44、ICAM1 在原发灶中表达水平呈明显负相关性，说明两种参与淋巴转移的因子作用有部分的重叠，共同与 Pselectin 完成肿瘤淋巴转移;ICAM1 原发灶与淋巴转移灶中表达水平之间存在明显负相关性，ICAM1 表达与淋巴结转移存在相关性，
14、说明 ICAM1 尽管参与宫颈癌的淋巴转移，但作用可能不如 CD44 作用明显。而 ICAM1 在淋巴结转移灶中的高表达表明其可能在肿瘤从淋巴结转移灶向远处淋巴结转移时起作用。综上所述，我们认为归巢受体 Pselectin、CD44 及ICAM1 参与了淋巴转移过程，这不仅提示我们通过归巢受体的检测可以预测宫颈癌的转移潜能，并科学评估患者预后，而且阻断这些受体的结合可能防止宫颈癌的淋巴转移。【参考文献】1 Arlian LG,Fall N,Morgan MS.In vivo evidence that Sarcoptes scabiei is the source of molecules t
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