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1、注射针制剂用压缩空气系统的验证方案一. 压缩空气系统概述1.1. 制备过程由于注射针制剂用的压缩空气直接与物料接触, 因此必须控制压缩空气中的油、水、固体微粒和生物粒子(细菌) 等, 本系统设计中已考虑药品对压缩空气的要求, 其制备过程为选用水循环无油式空压机, 杜绝了润滑油带入空气, 经空压储罐、主管过滤器(1m)对干燥之前压缩空气中的污染物(油、液态水、尘) 进行有效地过滤后, 进入无热再生压缩空气干燥器对气体进行干燥除水, 再经 0.01 精密过滤器除去 99.99%游离状态的水份、油份、过滤粒径1m, 再通过活性炭过滤器吸附除去气体中的臭气、异味, 最后通过 0.2 除菌过滤器以得到无
2、菌的压缩空气供水针剂生产使用。为保证使用为无菌压缩空气, 对无菌过滤器及其至使用点的压空管道定期用蒸汽灭菌(121，30min), 对蒸汽的进入采用蒸汽过滤器过滤后使用。1.2. 工艺流程方图框1.3. 设备一览表表 1 空压系统设备一览表设备编号设备名称 设备型号规格 生产能力 材质 数量4421 空气压缩机 ZW225A 型 Q= 3.1m3/分 Q235 14422 空气贮气罐 立式椭圆封头 V= 2.0m3 Q235 14423 主管过滤器 HF7-24-8DGL 1.0m 不锈钢 14424 再生干燥器 JHD-004 4.0 m3/分 Q235 14425 精密过滤器 HF3-24
3、-8DGL 0.01m 不锈钢 14426 活性炭过滤器 HF1-24-8DGL 除臭, 0.01m 不锈钢 14427 无菌过滤器 SO9HB 型 除菌,99.99% 不锈钢 14428 蒸汽过滤器 SO7D 型 不锈钢 14429 纯化水计量器 立式椭圆封头 V= 0.06m3 不锈钢 1空 气 水 润 滑 无 油 式 空 气 压 缩 机 贮 罐 主 管 道 过 滤 器微 热 再 生 干 燥 器精 密 过 滤 器活 性 炭 过 滤 器无 菌 过 滤 器使 用 点 蒸 汽 过 滤 器蒸 汽 二. 压缩空气系统的验证方案1. 验证目的通过对水循环无油式空压机为主的空压系统的验证, 从而确认其生
4、产能力及其性能在任何条件下始终满足设计能力和无菌生产工艺的要求。2. 安装确认2.1.准备工作在设备到位开箱后, 设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术资料。在熟悉这些资料的基础上进行质量检查。2.2. 空气压缩机及其系统(含管道)安装质量检查在设备按工艺流程要求安装后, 对照设计图纸及供货商提供的技术参数, 检查设备及其管道安装是否符合设计和规范 。具体检查技术要求见表 2表 2 空压系统设备及其管道安装质量检查表序号 部 位 检查项目 技 术 要 求型 号 ZW225A 型排气压力与气量 P= 0.7Mpa；Q= 3.1m
5、 3/min润滑水质与数量 纯化水, 水量: 23 立升/时电功率与连接 380V/22KW;线管接电控柜连接设备符合要求管道材质与连接 无缝钢管 DN25；连接试压符合要求智慧型操作面板 能自动控制机器正常运行仪表校正记录 仪表经校验合格, 有合格证书1 水循环无油式 空压机操作、维护使用书 操作维护使用说明书能具体指导工作容积及规格尺寸 V = 2.0 米 3；10002500材质与设计压力 Q235；P N=1.2Pma；有压力容器证书 2 空气贮气罐管道连接, 仪表 管道连接正确；仪表校验合格型号、生产厂家 HF7-24-8DGL 型；德国汉克森设备材质、规格 不锈钢；滤芯: 矩阵混合
6、纤维 3 主管过滤器管径与连接方式 无缝钢管 DN25；连接试压符合要求型号规格 JHD-004；2050780850生产能力 Q = 4.0Nm3/min仪表安装与校正 仪表安装合理, 并有校验合格证管道安装连接 安装合理, 并有切换阀门控制与连锁装置 PLC 控制系统和湿度显示；灵敏度合格4 再生干燥器操作、维护使用书 操作维护使用说明书能具体指导工作型号、生产厂家 HF3-24-8DGL; 德国汉克森设备材质、规格 不锈钢；滤芯:混合纤维；精度:0.01m 5 精密过滤器管径与连接方式 无缝钢管 DN25；连接试压符合要求型号、生产厂家 HF1-24-8DGL；德国汉克森设备材质、规格
7、不锈钢；滤芯: 混合纤维； 精度:0.01m 6 活性炭过滤器管径与连接方式 无缝钢管 DN25；连接试压符合要求型号、生产厂家 SO9HB 型；西安超滤公司,美国滤芯7 无菌过滤器 设备材质、规格 不锈钢；滤芯:不锈钢纤维毡；精度:99.99%管径与连接方式 304#不锈钢 DN20；氩孤焊接；试压合格型号、生产厂家 SO7D 型；西安超滤公司 ,美国滤芯设备材质、规格 不锈钢；滤芯: 不锈钢纤维毡 精度:0.3m 8 蒸汽过滤器管径与连接方式 304#不锈钢 DN15；氩孤焊接；试压合格规格尺寸 V=0.06m3；400600设备材质 不锈钢 9 纯水计量罐管道材质连接 不锈钢 DN15；
8、安装、试压合格材质 304#不锈钢；内外抛光安装方式 热熔性氩弧自动焊接或法兰连接阀门、配件 304#不锈钢球阀、配件仪表校验 压力表校验合格, 有市劳动局合格证书10 空压系统管道试压试验 管道系统保压 0.7Mpa；检查合格2.3. 空气无菌过滤器完整性试验检查空气过滤系统,包括无菌或非无菌的各种气体过滤器, 在使用前或使用后均应做完整性试验, 以此来证明安装是否正确, 膜是否破损、密封是否良好, 孔洞率是否正确。完整性试验方法有三项内容, 即起泡点试验、扩散试验和保压试验。具体方法简述如下:(1). 滤芯的 “予湿润”为了增加流通量，并确保滤膜不予破损，保证系统中的空气赶净，使滤器充分湿
9、润，滤芯在做完整性试验前必须对其“予湿润” 。过滤器滤芯分为亲水性和疏水性材料，亲水性滤芯用纯化水润湿, 疏水性滤芯用 100%异丙醇或 60%异丙醇和 40%纯水的混合溶液润湿。润湿的液体不同,起泡点的压力不同。预湿润方法：一种方法是把滤芯浸湿在润湿液(或纯化水)中，开口处朝上, 浸湿后将滤芯装人滤筒；另一种是滤芯装入滤筒后再注入润湿液(或纯化水)，要充分湿润。(2). “起泡点 ”试验A. 起泡点试验装置如下图所示：B. 起泡点试验步骤：a. 装上滤筒后关闭阀 1, 阀 2；b. 旋转取下经校验合格的压力表，将润湿液慢慢注入过滤器；c. 当液体（润湿液）溢出时, 将压力表装好，保证密封；d
10、. 开启压缩空气（或氮气） ，开启阀 1，阀 2；e. 缓慢加压至发泡点临界压力的 80%, 对过滤系统如聚飒薄膜,0.22m, 保持压力试验为 0.26Mpa, 将系统密闭，控制 30s, 观察滤器的气泡处。例如，筒体连接处及 O 型密封圈安装不严密或者滤膜没有完全湿润，则将有气泡出现，这时应检查所有连接处或调换 O 型圈或重新湿润滤芯；f. 若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力，并记录气泡第一次出现压力数值。g, 最小起泡点压力的合格限度可以供货商提供的参考值，是由滤膜的厚度（单层或是双层） 、孔径、湿润介质（水、异丙醇）来决定
11、的。h. 完整性试验结束后，投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗（可从压力表处注入纯化水冲洗） ，以去除残余的试验溶液。C. 完整性合格参考标准：详见表 3。如试验起泡点压力小于标准数值，说明滤膜有破损或安装不严密。 表 3 完整性合格参考标准表滤芯材质 厚度 孔径(m) 湿润介质 压力保持数值 起泡点压力数值双层 0.22 纯化水 0.25Mpa,10min 0.31MPa双层 0.45 纯化水 0.17 Mpa,10min 0.24Mpa聚 飒双层 0.65 纯化水 0.10Mpa,10min 0.14Mpa双层 0.22 纯化水 0.24 Mpa,10min 0.31Mpa聚丙烯双层 0.4
12、5 纯化水 0.17 Mpa,10min 0.24MpaPVC 双层 0.22 纯化水 0.24 Mpa,10min 0.31Mpa双层 0.45 纯化水 0.17 Mpa,10min 0.24Mpa双层 1.0 纯化水 0.08 Mpa,10min 0.1.0Mpa微玻璃纤维 单层 纯化水 0.125 Mpa,10min 0.1.0MPa聚四氟乙烯(PTEE)单层 0.1 100%异丙醇0.192Mpa,10min 0.15 Mpa不锈钢纤维烧结毡 固定折叠式100%异丙醇D. 起泡点试验注意事项a. 试验前须将系统中的空气赶掉，以确保滤膜充分湿润；b. 为了使该试验的结果能直接用来评价过滤
13、系统的完整性，在生产设备安装过程中应尽可能考虑到过滤器应进行起泡点试验的要求，以至这项试验可以在过滤作业的前后在生产系统中完成；c. 过滤器灭菌处理将对滤膜表面的活性有一定影响，从而使过滤材料的可湿润性和起泡点试验的读数产生某种变化，应再试验验证；d. 试验用压力表应定期校正；e. 被过滤液体的表面张力是测定的关键因素，因此，应用待过滤的产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应以水代替产品，上述标准仅作安装确认的判别之用。待产品过滤起泡点试验可在性能确认中完成；f. 对于筒式过滤器而言，开始的起泡点气泡会累积在过滤器的中心，而不是离开过滤器，在这种情况下，所观察的起泡点的压力值比实际的临畏压
14、力高，容易造成误别，应引起注意。(3). 气体扩散试验在完整性试验图上安装一支气体流量计，以观察气体流量。具体操作与起泡点试验相似，仅是在低于起泡点临界压力条件下，用测试气体扩散流量的方法来验证滤膜孔径的大小及完整性。将待试验的滤膜安装在滤器架中, 充分湿润滤膜，并将过滤器内的水排出，使用空气或氮气作试验气体，逐步加压，使系统压力达到起泡临界压力的 80%左右，连续向浸湿的滤膜供气，然后定量测定记流量计数值。若无流量计，则可观察放气口的气泡，在 1520min 里，无连续气泡从出口处逸出则为合格。(4). 设备保压试验将压力加在浸湿的滤膜上，记下最初的压力值 P，施加的压力约为起泡点压力的 8
15、0%左右，然后关闭阀门，观察压力的变化情况，由于空气通过滤膀，在一定时间内压力会下降，记录在一段时间内压力下降的数值。若在 10min 内压力下降值小于其 5%，可认定合格。2.4. 安装确认记录(1). 空压系统设备 安装确认所需资料及存放地点检查记录；(2). 空压系统设备及其管道质量检查记录；(3). 过滤器完整性试验记录。2.5 安装确认结果分析与评价安装确认结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价，并作出是否合乎要求的结论。如不合格，必须及时重新进行检查和试验，直至合格。2.6. 安装确认的后期工作(1). 编制各类别过滤器的使用、清洗、维护操作规程；(2). 编制各类别过滤器起泡
16、点试验及其再验证 SOP(3). 编制过滤器运行和性能试验工作方案和所需文件、资料，准备下步试验装置。3. 运行和性能确认各类别完成安装确认合格后，结合工艺要求和 GMP 认证要求，在运行和性能确认中应完成下列试验：设备性能的确认: 在制造厂整机性能试验台上进行 , 取得数据和资料；过滤器纯化试验: 即对过滤器的去除尘埃能力(悬浮粒子)的检验；压力露点的测定: 即对空气净化后含水份量的测定；总含油量的测定: 即空气净化后的总含油量的测定；气体无菌过滤器的性能试验；3.1. 过滤器纯化试验：即对过滤器的去除尘埃(悬浮粒子)能力的检验。3.1.1.试验方法a. 取样点:在精滤过滤器后, 管径上接出取样管, 或在终端过滤器之后, 用气设备之前设取样管。取样阀可采用不锈钢球阀或针形阀, 取样阀必须吹洗干净后使用。b. 取样管
