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1、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询非小细胞肺癌的靶向性治疗【摘要】 靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。治疗非小细胞肺癌的靶向药物包括 EGFR家族抑制剂，血管生成抑制剂，信号传导抑制剂，凋亡诱导剂，类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。获得批准上市的有 Gefitinib和 Erlotinib，但更多的在进行临床试验。 【关键词】 肺肿瘤 靶向性治疗 Gefitinib Erlotinib靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。目前有几个治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向性药物获得上市，但更多的
2、在进行临床试验。本文将从如下几个方面论述：EGFR 家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂、类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。1 EGFR 抑制剂表皮生长因子受体（epidermal growth factor 精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询receptor，EGFR）为酪氨酸激酶受体，有 4 个结构相似的受体家族：ErbB1（EGFR） 、ErbB2（HER2） 、ErbB3（HER3） 、 ErbB4（HER4） 。EGFR 抑制剂大体可分为：单克隆抗体、大分子、小分子和酪氨酸激酶抑制剂。1.1 ErbB1（EGFR）抑制剂1.1.1 抗 E
3、GFR 抗体Cetuximab 是人鼠嵌合的抗 EGFR 抗体，可以阻止配体与 EGFR细胞外区域结合。期试验中显示其具有很好的耐受性，常见毒性为肌痛、关节痛、中性粒细胞减少和皮疹。期试验中，Cetuximab与卡铂+紫杉醇、或卡铂+吉西他滨联合治疗 NSCLC，无疾病进展时间分别为 4.5 个月和 165 天。Cetuximab+多西紫杉醇作为二线治疗，也有很好的效果和安全性，中位生存时间为 7.5 个月1。但对于Cetuximab 单药治疗的效果如何，联合化疗的最佳剂量是多少？目前包括东部肿瘤协作组在内的研究机构正在进行期试验。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询Panit
4、umumab 是人源化的 EGFR 单克隆抗体 IG2。对晚期 NSCLC 的使用 Panitumumab+紫杉醇+卡铂。期试验正在美国进行2。1.1.2 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）与 ATP 可逆性竞争酪氨酸激酶的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递。NSCLC 的期试验中，Gefitinib 具有很好的耐受性和抗肿瘤活性。最常见的级副作用是腹泻和痤疮样的皮疹，恶心、呕吐很少见。级的副反应极少见。Gefitinib（Iressa）在两个多中心的（欧洲和日本）随机期试验 IDEAL
5、1 和 2 中（Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer） ，Gefitinib 250mg/d 或 500mg/d 作为二线或三线单药。依据 IDEAL 试验的结果（表 1） ，Gefitinib 在日本、韩国和美国被作为二、三线单药治疗晚期 NSCLC，目前已在 30 多个国家得到上市。推荐剂量为 250mg/d，增加剂量疗效不变而毒性增加3。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询联合 Gefitinib 与多种化疗药物治疗晚期 NSCLC 临床试验，如INTACT 1 和 INTACT 2（Iressa NSCLC Tri
6、al Assessing Combination Treatment） ，但结果有些令人失望（表 2）4。在INTACT 试验中，在总体生存时间上三组无明显差异，Gefitinib 联合化疗的毒副反应与单独化疗相似。Gefitinib 联合化疗没有出现协同作用的原因可能是5：Gefitinib 使癌细胞同步于 G0G1 期，而此时没有化疗的价值；Gefitinib 和化疗均作用于相同的细胞群，因此掩盖了 Gefitinib的作用；化疗影响 EGFR 的功能或（和）表达。IDEAL 1 和 IDEAL 2 均提示 Gefitinib 对非吸烟的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是 EGFR 基因存在
7、后天性突变，包括碱基缺失或点突变。Lynch6和 Paez 等报道所有患者的 EGFR 突变率为13%（18/144） ，而日本女性肺腺癌患者的突变率为 83%（15/18） 。但最近 Tsao 等报道，接受 Erlotinib 治疗的 EGFR 突变患者虽有高反应率，但在生存时间上并不存在优势7。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询相反，Kobayashi 等8最近报道，EGFR 第 790 位苏氨酸被甲硫氨酸替代，也会导致 Gefitinib 抵抗。上述研究提示，选择合适的患者人群是癌症治疗的关键。单药 Gefitinib 对晚期 NSCLC 脑转移也显示出抗肿瘤活性，Ge
8、fitinib 对老年患者的治疗也具有相当优势。然而，2004 年 12月 ISEL（IRESSA survival evaluation in lung cancer）的初步结果（731 例）显示 Gefitinib 同安慰剂相比，并不能延长患者的生存时间（5.6 个月 vs 5.1 个月） ，而且对于腺癌患者也是如此（6.3个月 vs 5.4 个月） 。2005 年 10 月，1 692 例研究结果也如此，但对于非吸烟和亚洲人群生存时间延长（8.9 个月 vs. 6.1 个月和 9.5个月 vs. 5.5 个月）9。Gefitinib 正在进行不同方面的临床试验（表 3） ，如化疗后的维持
9、，单药治疗特殊人群（老年、合并症不适合化疗、ECOG2-3 分） ，与其他新药的联合。Erlotinib（Taceva）是口服的喹唑啉衍生物，通过与 EGFR 结合选择性抑制 EGFR 酪氨酸激酶。在期实验中，给予 200mg/d 的剂量精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询限制性毒性是腹泻，150mg/d 的毒性为级的腹泻和皮肤毒性。在二线治疗晚期 EGFR（+）NSCLC 中，Erlotinib 具有单药的抗肿瘤活性。多参数分析发现，EGFR 的表达及以前的化疗周期数与生存时间不相关，出现皮疹的患者有更长的生存时间。令人关注的是，BR.21 试验中 Erlotinib 作为二
10、/三线治疗，比安慰剂明显延长生存时间。Erlotinib 2004 年 10 月被批准用于治疗晚期或转移性难治疗的 NSCLC10。但两个期随机试验中，Erlotinib 与卡铂+紫杉醇/顺铂+吉西他滨治疗晚期 NSCLC 发现，合 Erlotinib 的治疗方案不会在生存时间上获益（表 4） 。西南肿瘤协作组在支气管肺泡癌中，Erlotinib 出现了戏剧性的效果，30 例完成 1 个月治疗的患者中，8 个患者（27%）出现了部分反应，提示 Erlotinib 对支气管肺泡癌有作用。如果确实如此，此结果具有重大意义，因为支气管肺泡癌是 NSCLC 中一个耐药的亚型11。Canertinib
11、是非特异性不可逆的所有 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，期试验中曾经报道了与化疗和放疗存在协同作用，但需进一步期试验以研究肿瘤控制的结果。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询PKI166 是焦嘧啶复合物，与 ATP 竞争结合 EGFR 酪氨酸激酶。近来 PKI166 正在进行期试验。最常见的副作用是腹泻，轻度恶心呕吐、疲劳、皮疹和可逆性转氨酶上升，但无血液毒性。1.2 ErbB2（HER2）抑制剂在肺癌中各种组织类型均存在 HER2 表达。HER2 的表达是否存在预后价值尚不清楚。与乳腺癌不同，大多数肺癌 HER2 表达的表达为级，很少超过级，而且，使用 FISH 进行 HER2
12、的检测，仅发现不到 4%的 NSCLC 表达 HER2。Trastuzumab（Herceptin）为人源化的单克隆抗体，在转移性乳腺癌中具有治疗作用。临床前研究发现 Trastuzumab 与化疗药物联合可以更加抑制肺癌细胞系生长。目前最大的试验是 619 例患者的期多中心随机实验，选择 103 例 HER-2 阳性的患者，使用顺铂+吉西他滨+Trastuzumab 或顺铂+吉西他滨两组治疗，但反应率无明显差异（36% vs 41%） ，而疾病进展的中位时间分别为 6.2 个月和 7.3个月12。在 6 例 HER2 表达（+）或 FISH 阳性的 NSCLC 中，反应精品文档欢迎来主页查询
13、更多精品文档,欢迎来我主页查询率（83%）和中位无疾病进展的时间（7.3 个月）相对较好，但病例数太少。同样在另一个期试验中，139 例患者接受卡铂+紫杉醇+Trastuzumab 治疗，同历史资料卡铂+紫杉醇相比，不能延长总体生存时间，但 HER2 表达（+）可能效果更好。最近，Philip 等13报道，120 例 NSCLC 的 HER2 突变率为 4%，而腺癌为 10%，推测期试验选择 HER2 突变的腺癌患者反应率可能更高。2 血管生成抑制剂靶向性抑制剂影响血管生成分为两类，作用于血管内皮和作用于细胞外基质。2.1 以内皮细胞作为靶点在原发肿瘤和移植性肿瘤中，VEGF 是最重要的血管形
14、成因子和精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询主要的抗血管形成靶点。在 NSCLC 中，作用于 VEGF 的药物包括单克隆抗体和 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂。Bevacizumab（Avastin）是抗 VEGF 的重组人源化单克隆抗体，可以抑制 VEGF 的生物活性。在治疗 99 例B 和期 NSCLC 的期随机试验中，Bevacizumab7.5mg 或 15mg+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗反应率更高（31.5% vs18.8%） ，而且在高剂量组无病进展时间延长（7.4 个月 vs 4.2 个月） ，生存时间分别为 17.7 个月和 14.9 个月。然而，6 例患者出现
15、了咳血，4 例死亡。进一步分析提示鳞癌和Bevacizumab 治疗是惟一的咳血相关因素。近来，Johnson 等14进一步治疗非鳞癌患者（上面试验的 53 例患者） ，发现 Bevacizumab+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗可以延长生存时间，但还需要期试验确定。东部肿瘤协作组正在评估 Bevacizumab 15mg+卡铂+紫杉醇或顺铂+吉西他滨化疗比单独化疗治疗晚期 NSCLC 的作用。排除鳞癌是因为在期试验中存在咳血的危险性。最近 Herbst 等15对 34 例复发的 NSCLC 患者使用 Bevacizumab+Erlotinib 进行期治疗，无病进展时间 6.2 个月，生存时间为
16、12.6 个月，结果确实令人鼓舞。SU5416 是非口服的喹啉类衍生物，可逆性抑制 VEGF 受体 2 酪氨酸激酶（VEGFR2-TK） ，也可抑制 c-kit 和血小板源生长因子。在精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询期试验中，SU5416 联合顺铂+吉西他滨治疗晚期肺癌出现很高的血管事件，如肺栓塞、心脑血管事件，限制了其在临床上进一步开发。ZD6474 是口服的 VEGFR2-TK 抑制剂，也可抑制 EGFR-TK。临床前的研究提示 ZD6474 可以抑制体内外的肿瘤生长，期试验发现毒性较小，NSCLC 的期试验正在进行。ZD2171 是口服的高效 VEGF 受体1、2、3 抑制剂，目前正在进行期试验。2.2 细胞外基质作为靶点基质金属蛋白酶（MMP）是锌依赖蛋白酶，参与细胞外基质的降解，促进肿瘤血管生成和生长。期随机试验
