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1、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询论高频电刺激丘脑底核治疗帕金森病作用机制的研究进展论文关键词 帕金森；丘脑底核；高频电刺激 论文摘要 帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一种发生于中老年时期，以震颤、肌强直、运动减少、姿势异常为主要特征的进行性神经系统变性疾病。目前的外科治疗手段主要有立体定向损毁术和丘脑底核高频电刺激术。立体定向损毁术是应用最为广泛的传统手术方式，它虽然可以改善 PD 运动症状但却是以核团毁损为代价的。随着人们对 PD 病因和发病机制的研究的深入，丘脑底核的重要性已经被越来越多的学者所重视，它与基底节的许多核团都有广泛的神经纤维联系，被称
2、为基底节活动的动力“源泉” 。在 PD 动物试验和 PD 患者临床治疗中，丘脑底核高频电刺激均取得了令人满意的疗效，但是其作用机制至今仍然是医学界的一个难题，本文就最近几年的研究进展做简要综述。 丘脑底核是基底节神经环路的一个交结点，它在调整基底神经节传出信息和控制运动行为上起到了一定的整合作用，其活动的改变在 PD 病理生理机制中起了关键的作用，因此，深入了解丘脑底核的作用有助于了解 PD 的发病机制，同时为研究新的治疗途径提供理论依据。 精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询1 丘脑底核在帕金森病发病中的作用 基底节-丘脑皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用。皮质纤维通过壳核
3、进入基底节，基底传出冲动再由 GPi 和黑质网状部（substantia nigra reticular part, SNr）投射到丘脑，再与皮质建立联系将冲动传到大脑皮层调节机体的运动。在这个环路中有两条平行的通路：一是直接通路，即纹状体-GPi（SNr） ；二是间接通路，即纹状体-GPe-STN-GPi(SNr)。直接通路易化运动，间接通路抑制运动，两条通路的平衡对于正常运动的顺利实现是十分重要的。两条通路都受纹状体多巴胺调节，多巴胺可以兴奋直接通路抑制间接通路，从而实现两条通路的平衡。而在 PD 患者中纹状体多巴胺神经元变性使 STN 异常兴奋，GPi、SNr 输出增多导致丘脑皮层通路过
4、度抑制，从而引起 PD 的一系列临床表现。在发病过程中，丘脑底核兴奋性增高，在基底节输出增多中起了至关重要的作用，这就是 PD的发病基础也是临床上丘脑底核毁损术和高频电刺激术治疗 PD 的病理生理基础。 2 丘脑底核高频电刺激作用机制的研究 1987 年法国学者 Benabid 首次将丘脑底核高频电刺激术(STN-HFS)应用于临床，它不但可以改善帕金森病各种运动障碍，而且副精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询作用少，对机体不造成任何损伤，现在已成为帕金森病的首选治疗方法。近年，STN-HFS 也被广大的科研工作者应用于治疗其他神经及精神障碍。虽然 STN-HFS 对运动障碍的
5、疗效十分确切，但是它的作用机制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的两种学说有：高频刺激兴奋学说和高频刺激抑制学说。 2.1 STN-HFS 的抑制学说 很多学者在施加刺激的同时进行神经信号记录，均显示出 STN 活动的降低。Magarinos-Ascone 等发现频率为 514 Hz 的 STN 低频刺激，或是诱发抑制或是无效应，但随着频率的增加，神经元表现出抑制效应的数目逐渐增高，据此，他们认为 STN 高频刺激可以抑制STN 的活动。有学者研究麻醉和清醒状态的对照组及损毁组的大鼠给予长时间 STN 高频电刺激，STN 乙酰辅酶 A 的 mRNA 的表达率下降10351。同样也有很多其他方面的
6、证据支持高频刺激抑制学说。正电子发射断层扫描研究显示，苍白球毁损术与 GPi-HFS 对丘脑皮层代谢活动产生相似的改变2,说明 HFS 可能是通过抑制效应起作用。Maesawa 等采用 6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)所诱导的清醒动物模型来研究 STNHFS 治疗效果，证明 STNHFS 可以保护黑质致密部(compact part of the substantia nigra, SNc)多巴胺能神经元。在刺激前 STN 和 SNr 神经元过度兴奋，受来自过度兴奋的 STN 释放的过多谷氨酸产生的神经毒素的影响，导致 SNc 中的多巴胺神经元变性。而在刺激之
7、后 STN 的过度兴奋受到抑制，SNr异常兴奋受到抑制，结果 SNc 中神经元产生兴奋。SNc 中剩余的多精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询巴胺神经元释放多巴胺到纹状体中，从而导致对侧旋转行为的改善。因为来自 STN 过多的谷氨酸传出减少和 SNc 中代谢增加，谷氨酸相对毒性减少，所以 SNc 多巴胺神经元的进一部变性减弱，多巴胺神经元受到保护。 2.2 STN-HFS 的兴奋学说 虽然很多的研究证明高频刺激是通过抑制效应起作用的，但近几年有些研究却得出了相反的结论。Hashimoto 等3报道了高频刺激MPTP 处理过的猴子 STN 引起 GPi 神经元的兴奋。在 STN-
8、HFS 刺激期间大多数 GPi 神经元的响应表现为抑制兴奋抑制兴奋。兴奋响应的潜伏期与丘脑底核黑质4或丘脑底核苍白球5神经元的激活相一致，从而有力地支持了 STN-HFS 激活 STN 输出神经元这一假说。微透析测量发现大鼠在体 STNHFS 引起 GPe 和 SNr 核团的谷氨酸的浓度显著增加，这一结果可由刺激驱动 STN 神经元或兴奋了 STN 谷氨酸传出轴突来解释6，7。有些学者在症状改善显著的患者身上观察到，刺激同侧的脑血流、小脑的局部代谢率及血氧浓度增加，这个试验结果也表明了 STN-HFS 通过兴奋效应起作用810。2.3 关于丘脑底核高频电刺激其他方面的研究进展 最近还有学者研究
9、了帕金森病与 ATP 敏感性钾离子通道的关系。中脑 DA 能神经元中有两种不同亚型的 K+-ATP 通道蛋白，它们介导呼吸链酶复合体(CX)的抑制作用。由于在 PD 中已发现 CX的活性下降，因此不同亚型 K+-ATP 通道表达的差异可能参与了 DA 能精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询神经元的退化11。虽然 K+-ATP 通道蛋白与 PD 的发病密切相关，但是目前这方面的研究甚少，目前 DBS 对 K+-ATP 通道的作用还尚未见报道12。今后如能从离子通道水平开展 STN 深部电刺激治疗帕金森病作用机制的研究，将对进一步了解 PD 的病理生理过程，阐明深部电刺激术的治疗机
10、制，为 PD 的药物治疗寻找更好的目标提供进一步的理论依据。 上一页 1 2 下一页现在已有学者认为，帕金森病患者的异常运动很有可能是因为脑组织活动模式的改变。研究发现，正常猴的基底节中有 10%的苍白球神经元表现出 319 Hz 微弱的周期性震荡活动，而且苍白球神经元之间的活动是无相关性的。在帕金森病猴模型中，苍白球神经元的震荡活动加强，有 41%的苍白球神经元表现出低频的震荡活动，震荡活动的频率主要分布在 7 Hz 和 13 Hz，而且神经元之间的震荡活动呈现出明显的同步化13，其他的学者也得出了一些类似的结论。由此可见，帕金森病的运动障碍很有可能是由基底节神经元这些放电模式的改变所引起的
11、。而 STN-HFS 改变帕金森病运动障碍的机制很有可能就是抑制了这种异常的神经放电模式。近几年国外有学者报道，电刺激丘脑底核神经元同步化活动在 20 Hz 左右的区域会使 GPi 20 Hz 左右的神经元同步化活动加剧。而在电刺激丘脑底核同步化活动 70 Hz 的区域，可以抑制内侧苍白球 20 Hz 左右的神经元同步化活动。STN-HFS 和多巴胺能的药物治疗就是使丘脑底核精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询产生一个大于 70 Hz 的神经元同步化活动来抑制基底节的输出结构GPi 的低频同步化活动，从而改善帕金森病的运动症状14。 综上所述，目前已有的研究主要将 STN-HF
12、S 的作用机制分为抑制效应与兴奋效应，这个问题不能分开来看，它只是一个问题的两个方面，应该把所有这些试验结果综合起来进行分析。STN-HFS 对各种运动障碍症状都有很好的疗效，阐明其作用机制可以更好地了解帕金森病的发病机制，为寻找更好的靶目标及研究新的治疗方法提供理论依据。 参考文献 1Tai CH,Boraud T,Bezard E,et al.Electrophysiological and metabolic evidence that high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus bridles neuronal activ
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