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1、 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案*集团药业股份有限公司 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 2 页 共 18 页ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案编 号： VF-Q-11部 门： 前处理提取车间执行日期： 年 月 日起草人：年 月 日所 在 部 门 签 字 日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日审核人年 月 日批准人：年 月 日执行人： 年 月 日 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 3 页 共 18 页目 录1 引言1.1
2、 验证小组人员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 相关文件2 验证内容2.1 原理2.2 执行的清洗程度2.3 确定设备最难清洗部位2.4 取样位置2.5 工艺流程3 取样条件4 分析方法 5 接受标准6 时间进度7 验证周期8 结果评价和建议8.1 验证实验是否有遗漏8.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？个性原因、依据以及是否经过批准？8.3 验证记录是否符合标准要求？8.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？8.5 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证审批表8.6 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证报告8.7 验证
3、方案修改申请及批准书 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 4 页 共 18 页1 引言1.1 验证小组人员责任1.1.1 验证小组人员小组职务 姓名 所在部门 工作职务组长组员组员组员组员组员组员组员1.1.2 责任验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。验证小组组员分别负责方案实施中具体工作。1.1.3 验证工作中各部门责任验证委员会负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。生产技术部-负责配合设备动力部与前处理提取车间完成验证工作。车间-负责厂房清洁，负责 ZLPG-25 型中药浸
4、膏喷雾干燥机清洁验证方案的编制及验证的实施，收集各项验证记录，报验证委员会。质量保证部-负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证周期的确认，根据验证结果整理验证报告，报验证委员会批准。 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 5 页 共 18 页质量控制部负责验证过程中，取样测试、检验及结果报告，负责制定检验操作规程，负责对浓缩器清洁周期的确认。设备动力部-负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草 ZLPG-25 型中药
5、浸膏喷雾干燥机的操作、清洗和维护保养规程。供应部为验证过程提供物质支持。1.2 概述根据 GMP 要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洁是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。为正确评估清洗程度的效果，需对直接接触药品的设备进行清洗验证。ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机用于中药材提取浸膏干燥，为直接接触药品的主要设备，主要接触药品为壮骨伸筋胶囊，针对这个品种对 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机进行清洁验证。1.3 验证目的设备清洁验证是指采用化学试验等手段来验证按规定的清洁程序清洗后
6、，设备上残留物量符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品。1.4 证依据及采用文件1.4.1 药品生产质量管理规范（1998 年修订）1.4.2 药品生产质量管理规范（1998 年修订）附录1.4.3 中国药典 2000 版二部1.4.4 壮骨伸筋胶囊工艺规程1.4.5 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机标准操作规程 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 6 页 共 18 页1.4.6 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁规程1.4.7 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干
7、燥机维护保养标准操作规程2 验证内容2.1 原理该验证方法选择最难清洁部位情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物量限度，然后用棉签擦拭法取样，样品进行微生物浓度检验和残留物检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物量限度，则可证实清洁规程的有效性和稳定性。设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产产品的残留量，原则上药品残留物不能超过浓缩液总量的 10mg/kg，再利用这个值计算出所取样品中允许的药品残留量作为可接受标准限度。2.2 执行 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洗操作程序。2.2.1 彻底清洁程序2.2.1.1 清洁开始前对设备必
8、要的拆卸要求：将输送药液软管卸下送至工器具清洗室。2.2.3 预洗及检查：检查喷雾干燥机出料口是否有残余药粉，如有则用尼龙刷子清扫干净。2.2.4 清洗要求2.2.4.1 可拆卸部分清洁要求：用高压水枪反复冲洗输送药液软管至洁净后再用纯化水冲洗一遍，取干燥擦布擦抹输送药液软管外表面至无水迹为止。2.2.5 主机的清洗2.2.5.1 用高压水枪冲洗干燥机筒体内外及输料管道外表面、旋风分离器及搅拌罐内外。 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 7 页 共 18 页2.2.5.2 清洗干净后，取不锈钢桶放到出料口下面，打开干燥机筒体底部出料口双蝶阀，把清洗
9、后污水放出，倒掉。2.2.5.3 将收粉管道上部清洗口打开，再打开旋风分离器双蝶阀的上、下阀门，再将不锈钢桶放于双蝶阀下，将高压水枪软清洗喷头由清洗口外侧导入，启动高压水枪，来回拉动清洗喷头，冲洗收粉管道及旋风分离器双蝶阀，直至流出水澄清为止。2.2.5.4 取尼龙刷子由搅拌罐底部放料阀外侧引入，来回刷数次，边刷边用水冲洗，最后冲洗至流出水澄清为止。2.2.5.5 操作工将擦布放入饮用水中润湿、拧干，将干燥机及搅拌罐外部擦洗一遍，边擦边用饮用水冲洗干净。2.2.5.6 淋洗：最后用高压水枪将干燥机外表面及搅拌罐内外彻底冲洗干净。2.2.5.7 将装有纯化水的不锈钢桶放到干燥机出料口下，取洁净擦
10、布蘸 75%乙醇把出料口擦洗一遍，10 分钟后，将洁净擦布放到纯化水中润湿、拧干，再将干燥机出料口彻底擦拭一遍。2.2.5.8 在清洗过程中，特别注意干燥机出料口及搅拌罐放料阀的清洗。2.2.6 喷雾干燥机机身的干燥：2.2.6.1 打开加热器及风机，对整体设备进行干燥。2.2.6.2 关闭蝶阀 5 分钟，再打开蝶阀 3 分钟，这样连续二次，就可把旋风分离器水分去掉。2.2.6.3 干燥完毕，关掉加热器，当进风温度降到 50时，即可关闭风机。2.2.7 搅拌罐的干燥：向搅拌罐通入蒸蒸汽，干燥至无不迹痕迹为止。2.2.8 细粉回收装置的干燥：取干燥的擦布，擦抹细粉回收装置贮罐及细粉回收装置无不洁
11、 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 8 页 共 18 页迹为止。2.2.9 检查：目视喷雾干燥机及搅拌罐及细粉回收装置无不洁痕迹和残留液体后，操作工填写清洁记录。执行清洁程度确认记录见（附件 1）2.3 确定设备最难清洗部位ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机最难清洗部位为喷雾干燥机出料口。2.4 取样位置:对取样位置的说明：目前，前处理提取车间生产三个剂型产品所用的 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机，此设备的出料口，药粉易附在内壁上不易清洗，所以取样位置选择在此。2.5 壮骨伸筋胶囊前处理提取工艺流程图： 鹿衔草 淫羊藿 豨签草 骨碎补鸡血
12、藤 威灵仙 葛根 肉苁蓉 山楂 熟地黄 骨碎补(制)冷浸 煎煮 浓缩 图例 浸膏干燥 细粉 300000 级区 温度：1826 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 9 页 共 18 页相对湿度：4565 3 取样条件3.1 清洗设备及验证取样在洁净区（三十万级管理）环境下进行。3.2 取样及样品处理微生物检测，用含生理盐水的脱脂棉签擦拭 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机出料口，用棉签擦拭法取样，将擦拭后的 4 个棉签放于 20ml 无菌生理盐水中，充分振摇后，分别吸取 0.1ml，置 10 个平皿中，倒入约 45营养琼脂培养基，3035培养 4
13、8 小时，做细菌计数。每个棉签菌落数=(菌落数总和总体积)/4.检测结果见（附件 3）化学检测,用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭喷雾干燥机出料口，每个棉签取样面积为 25cm2，共取 100cm2， 将取样后 4 个棉签放入 20ml 纯化水用超声波洗涤 2 分钟.洗涤液利用干燥水失重法进行残留量测定，通过测定对照药品残留量是否在规定限度内。检测结果见（附件 2）4 分析方法壮骨伸筋胶囊药品残留物采用 2000 年版中华人民共和国药典二部附录 VIIIL 干燥失重测定药品残留量。精密吸取 20ml 溶液，移至已恒重的蒸发皿中，至水浴中蒸干，在 105下干燥至恒重，对比检测药品残留物0.5g/c
14、m 2。5 可接受标准5.1 残留物取样可接受标准5.1.1 生产结束后，按规定的清洁规程清洗设备，目检无可见残 ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机清洁验证方案 验证方案编号 VF-Q-11第 10 页 共 18 页留物或残留气味。5.1.2 最难清洗部位用棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为 g/cm2，计算方法如下：根据国外对残留物浓度限度规定为 10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度） ，单位为 g/cm2。 计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为 B（kg） ，因残留物浓度为 10mg/kg则表面残留物限度 B（kg）10mg/Kg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设：设备总内表面积为 SA（cm 2）则表面残留物限度 L 为 10B/SA（mg/cm 2）为确保安全，一般应除以安全因子则=10B/S A/F（mg/cm 2）=10B/S A（g/cm 2）ZLPG-25 型中药浸膏喷雾干燥机总内表面积为 323112cm2壮骨伸筋胶囊残留物限度 L=1000173
