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1、1COX2与人类常见恶性肿瘤发生的关系作者：刘亚辉 王广义 纪柏 郝恩源 谭毓铨 刘永利【关键词】 环氧合酶2 ；肿瘤；恶性；病因学环氧合酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素类物质生物合成的限速酶。目前它有两个亚型，即 COX1（constitutive, 构建型）和 COX2（inducible, 诱导型） 。近年来国内外许多学者研究发现COX2 在肿瘤的发生、发展及预后等方面起着重要作用。基于此发现，有学者将 COX2 抑制剂应用于抗肿瘤研究，取得了一定效果。本文通过复习 COX2 的生物学特性、总结国内外有关 COX2 诱导肿瘤发生的机制、COX2 抑制剂在抑制肿瘤中的作
2、用等方面的相关研究进展，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供一个新的靶向。1 COX2 的生物学特性COX1 和 COX2 基因在人体组织中均存在。正常情况下 ,COX1 基因是构建性表达,COX2 基因是诱导性表达。生理情况下，诱导产生的 COX2 mRNA 和蛋白质的量较少,其中，COX2 mRNA 可以检测到 ,而 COX2 蛋白质却测不出, 但它对维持人体正常生理功能起着重要的作用；而病理条件下 COX2 mRNA 和蛋白2质表达水平增加，如在炎症、肿瘤形成时可以很容易检测到。人类COX2 基因长约 8.3 kb,含有 10 个外显子,9 个内含子,位于1q25.2q25.3,它的促进子含有一
3、个保守的 TATA 盒,转录起始点在翻译起始点上游的 134 位碱基,转录后形成 4.5 kb mRNA,编码一个604 个氨基酸的开放阅读框架,含有 17 个氨基酸残基。在SDSPAGE 电泳上呈现两条带,分子量为 72 000 和 74 000,前者与COX1 相似,后者是因为含有 4 个寡糖,COX2 蛋白质醣基化的原因不清,但它对该酶活性的表达是必要的1 。COX2 需要一个血红素基团维持其活性,血红素结合于 374 位点的组氨酸上,阿司匹林能将 COX2 的 516 位点上的丝氨酸乙酰化,导致 COX2 活性降低2 。实验证明, 正常情况下,绝大部分组织细胞中 COX2 基因不表达,
4、只有在细胞内外广泛的刺激物作用下,才发生诱导性表达,如上皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血清和白介素 1(IL1),可刺激鼠和人的成纤维细胞 COX2 基因表达3 。脂多糖、干扰素 和 IL1 亦可刺激鼠和人的巨噬细胞表达 COX2 基因。在体外培养的内皮细胞、平滑肌细胞、类风湿滑膜细胞、成骨细胞、肾小球系膜细胞等,在受刺激后均可诱导 COX2 基因表达。胃肠道上皮细胞在 EGF 和 TGF 刺激下亦表达 COX2,而糖皮质激素如地塞米松可抑制 COX2 的表达4,白细胞介素 10 亦可抑制 COX2 的表达。尽管大多数组织和器官中 COX2 是诱导性表达,但在培养的3肺
5、上皮细胞、表皮细胞和角化细胞中,COX2 可构建性表达,且参与角质细胞的分化。不同刺激作用于各类细胞,诱导 COX2 mRNA 的表达过程是相似的。2 COX2 诱导肿瘤发生、发展的机制2.1 COX2 与人类常见恶性肿瘤 许多研究者在普通外科常见肿瘤标本中发现有 COX2 的表达,且与正常标本对照,它在肿瘤组织中表达明显升高,在有些属于癌前病变的腺瘤或增生性组织中,可见类似的现象。Michelle 等5 研究发现 COX2 mRNA 及其蛋白质在人甲状腺肿瘤组织内表达水平高于正常组织。尤其在甲状腺癌组织的表达水平明显高于良性肿瘤和正常组织。Efuji 等6检测了 23例胃腺癌标本,其中 19
6、 例（83 ）有 COX2 蛋白质表达,免疫组化染色均呈阳性。此外，Eberhart 等7 检测 14 例人结肠癌标本,发现 12 例（86）COX2 mRNA 水平明显上升,在结肠腺瘤中COX2 mRNA 表达占 43%(6/14)。Tucker 等8进一步研究发现, 胰腺癌组织中的 COX2 mRNA 水平比癌旁组织增高达 60 倍。Molina 等9发现 21 例胰腺癌中均有 COX2 mRNA 扩增,其中67%的癌组织 COX2 免疫组化染色阳性。2.2 COX2 诱导肿瘤发生的机制 COX2 从多个环节参与肿瘤形成, 包括抑制癌细胞凋亡、促进肿瘤血管生成、抑制机体免疫功能4及增加肿瘤
7、侵袭转移力等，但具体机制目前仍不是很清楚，以下就研究较多的前两大机制进行概括性介绍。2.2.1 抑制癌细胞凋亡、促进增殖 目前研究发现，COX2 在促进肿瘤形成中的作用主要通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡实现的。有实验发现,COX2 是 bcl2 上游调节者,并通过 bcl2 家族成员抑制肿瘤细胞凋亡。另外，COX2 可通过其产物(前列腺素和血栓素)结合于相应受体(包括膜受体和核内受体) 而发挥作用,从而抑制肿瘤细胞凋亡10 。OMahony 等11用大鼠 COX2cDNA 转染大鼠肠上皮细胞,可获得稳定表达的 COX2 细胞株,其抗凋亡能力显著增强；用 COX2 特异性抑制剂 SC58125
8、可抑制该细胞株的抗凋亡活性，抑制肿瘤生长。有实验用 COX2 cDNA 转染人结肠癌细胞后, 发现结肠癌细胞 DNA 合成明显增加,出现增殖效应。可见COX2 蛋白的过度表达改变了细胞某些增殖和凋亡相关基因的表达,从而促进肿瘤的发生和发展。2.2.2 促进肿瘤的新生血管形成 通常肿瘤的生长依赖于血管形成,任何肿瘤的生长必须具备丰富的血管，以供给充足的营养和氧气,因此肿瘤诱导血管生成的能力对于肿瘤本身的生长至关重要。国内研究发现在人非小细胞肺癌中 VEGF 和 COX2 的表达具有明显相关性。这提示后者可能是通过诱导前者的过表达导致肿瘤的发生12 。Tsujii 等13提出:COX2 可能是通过
9、一个旁分泌机制促进肿瘤5发生。他们把内皮细胞与结肠癌细胞共同培养后发现,COX2 刺激结肠癌细胞释放血管源性前列腺素,后者刺激内皮细胞迁移和管腔形成此乃血管形成的初始步骤(血管生成),这一步可被阿司匹林和NS398(一种 COX2 特异性抑制剂) 所阻断 ,也可被抗血管源性因子抗体所阻断。Uefuji 等6通过对 42 例原发性胃腺癌患者的研究发现,COX2 过度表达的患者与 COX2 表达无增高者相比,微血管密度明显增加(P0.01) 。还有研究发现，将转染 COX2 基因的结肠癌细胞株和人脐静脉内皮细胞株联合培养,结果结肠癌细胞在高表达 COX2 的同时,促血管生成因子如 VEGF、bEG
10、F 和 pDGF 等均明显上调,并促进内皮细胞株在 I 型胶原凝胶中增殖、变形, 向肿瘤细胞迁移,并形成网状内皮细胞索；而 COX2 抑制剂则可使血管生长因子的量恢复至基础水平,内皮细胞株排列重新趋于紊乱。动物实验也证实选择性 COX2 抑制剂 celecoxib 能抑制小鼠移植瘤新血管形成。根据上述研究,笔者推断 COX2 促进血管形成的机制可能与促进血管生长因子有关。而 Masferrer 等14 认为由 FGF2诱导产生的 COX2 催化合成的 PGs 为新血管形成所必需。且TXA2 受体阻断剂 SQ29584 与 COX2 选择性抑制剂 NS398 均能独立阻断 bFGF 诱导的小鼠肿
11、瘤新生血管形成；而且 TXA2 受体激动剂 U46619 可解除 COX2 抑制剂对血管内皮细胞迁移和新血管形成的抑制作用,因此他们认为 TXA2 途径可能是促进肿瘤新血管形成的机制之一。3 COX2 抑制剂在恶性肿瘤预防和治疗中的作用6既然 COX2 与肿瘤的发生、发展密切相关,如何使用 COX2 抑制剂防治肿瘤已成为当今肿瘤学研究的热点之一。COX2 抑制剂即众所周知的非甾体类抗炎药物（NSAIDs ） ，如前列腺素（ PG）等。Virginie 等15将人甲状腺髓样癌细胞接种于裸鼠体内，然后观察吲哚美辛的抗肿瘤效果，结果发现肿瘤生长明显受到抑制，TUNEL 法显示增殖期细胞明显减少，凋亡
12、细胞增多。Fu 等16将人类胃癌细胞接种到小鼠体内，成功构建了小鼠胃癌模型。用Celecoxib 饲养，结果发现， 2 w 后与对照组相比肿瘤直径明显减小、细胞增生指数下降、凋亡指数升高以及微血管密度下降。因此，他们认为 COX2 抑制剂具有抗癌作用，且 COX2 在肿瘤血管形成和癌细胞浸润转移中起重要作用。Okami 等17 研究发现JTE522(COX2 抑制剂)可明显抑制胰腺癌细胞的浸润转移，但对于 COX2 无表达的癌细胞，该抑制剂无明显效果。这提示COX2 特异性抑制剂可作为 COX2 阳性表达胰腺癌可靠的抗转移治疗药物。Wei 等18 发现 Celecoxib(COX2 特异性抑制
13、剂)具有抗肿瘤活性，但目前其具体机制不清。他们发现 Celecoxib 能够降低 VEGF mRNA 和蛋白的表达水平，且具有剂量依赖性。此外，在原位胰腺癌动物模型中，Celecoxib 可抑制肿瘤生长、转移以及血管形成。这提示 Celecoxib 的抗肿瘤活性在将来可用于控制胰腺癌的生长和转移，此与 Okami 的研究结果是一致的。Nishikawa等19将人结肠癌细胞种植于小鼠体内，然后给予 COX2 抑制7剂治疗，观察指标为动物的生存时间和肿瘤的大小。19 d 后将肿瘤切除，测定细胞凋亡指数。结果发现与对照组相比，经 COX2 抑制剂治疗的小鼠平均生存时间较长、肿瘤直径较小、细胞凋亡指数
14、较高。国内也有研究报道胃癌细胞经 COX2 抑制剂处理后细胞凋亡数目增加20 。另外，Park 等21发现 NS398 在体外可抑制 COX2 高表达的人肝癌细胞株生长，诱导癌细胞凋亡。而且他们发现肿瘤生长的微环境可影响 NS398 的抗癌细胞毒效应。 Kern等22则研究 COX2 抑制剂的体内抗肿瘤活性。他们将COX2 特异性抑制剂作用于裸鼠肝癌模型。35 d 后将鼠杀死，观察癌细胞的形态、增生、凋亡及 COX2 表达情况。结果发现肿瘤生长明显受到抑制，癌细胞增生减少、凋亡细胞增多。这表明COX2 特异性抑制剂可抑制人肝癌细胞的体内生长。因此，COX2 特异性抑制剂在体内和体外可能均具有抗
15、肿瘤活性，它有望作为人肝癌的预防和治疗药物。总之，上述的研究结果进一步提示COX2 在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用，它将成为肿瘤基因治疗和生物治疗的有效靶点。4 展 望人类肿瘤的发生、发展涉及多个癌基因,抑癌基因的突变,产生各种酶学的改变,表现为多基因、多因素、多步骤的协同作用,尤其是消化道肿瘤的发生发展,涉及基因突变、免疫学改变、生理生化改变、8激素调节异常等多方面因素,COX2 的过表达只是其中的一种形式。以上诸多研究结果都为 COX2 在肿瘤发生、发展中的重要作用提供了有力的证据,因而 COX2 将成为某些肿瘤防治的又一新靶点。上述结果显示 NSAIDs 可以通过抑制 COX2 合
16、成而促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成,因而它不仅可用于肿瘤的化学预防,还很有可能用于临床治疗。未来我们需要进一步研究确定 NSAIDs 用于人类肿瘤化学预防及治疗的剂量、时间、安全性及适宜人群,为预防肿瘤发生及抗肿瘤治疗提供切实可行的方案。【参考文献】1 Williams CS,DuBois RN.Prostagland in endoperoxidesynthase:why two isoformsJ？Am J Physiol,1996；270(3Pt1):G393.2 Lecomte M,Laneuville Q,Ji C,et al.Acetylation of human prostag
