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1、1Caveolin1 在肿瘤中的研究进展【关键词】 Caveolin1 肿瘤 研究进展Caveolin1(小窝蛋白 1)是 Caveolae(小窝 )的重要结构蛋白，参与了 caveolae 的形成，以及细胞增殖、分化、凋亡和血管生成的信号通路的调控，与肿瘤的发生、发展和转移有密切关系。目前研究认为 Caveolin1 同时具有肿瘤抑制因子和促进肿瘤侵袭转移的双重作用，本文就 Caveolin1 在肿瘤中的研究现状作一综述。1 Caveolin1 概述Caveolae 是细胞质膜表面特异性的内陷囊状结构，广泛存在于各种类型的细胞中，形状呈烧瓶或希腊字母 ，但是也存在其他形式，如形成分离的囊泡或
2、管状的囊泡通道。具有里程碑的是 1992 年 Rothberg 对 caveolin1 的发现。caveolin1 是 caveolae 的标志性蛋白，分子质量为 2124 kDa，修饰于 caveolae 的内表面，其基因定位于人染色体7q31.1，有三个外显子。目前已确定的 caveolins 家族成员有：caveolin1、caveolin1 、caveolin2 、caveolin2 、caveolin2、 caveolin31 。大多数细胞主要表达 caveolin1 和2caveolin2，二者形成稳定的异源寡聚体复合物，而 caveolin3则局限在肌细胞，与肌细胞的合成密切相关
3、。Caveolin1 由 178 个氨基酸残基组成，具有特殊的发夹样结构。caveolin1 的 N 端(82101) 除与 caveolin1 同聚体形成有关外，还能直接与多种信号分子连接，从而调控这些信号分子的活性状态，这一段氨基酸序列如同形成的脚手架，故称之为脚手架区。绝大多数上述信号分子中含有三段相似的氨基酸序列：xxxxx，xxxxxx 和 xxxxxxx( 代表芳香族氨基酸Trp、Phe 和 Tyr，x 代表任意氨基酸残基)，这些序列常位于信号分子的活性部位(如酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶的酶活性中心 )，信号分子通过该序列与 caveolin1 的脚手架区相连接。caveolin1
4、 介导 caveolae 的形成，参加胆固醇运输、细胞内胆固醇调节和物质转运功能，调节内皮组织的通透性，特别是参加细胞内外信号传递、组装和调节，并在细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成等方面发挥重要作用。2 Caveolin1 与肿瘤肿瘤发生是一个长期、分阶段、多种基因参与的复杂过程。caveolin1 作为一种直接参与细胞增殖和转移的负调控基因目前越3来越受到人们的关注。国内外的一些学者研究表明，caveolin1 在泌尿系等肿瘤中高表达，说明它在肿瘤中的作用具有双重性，具体原因不明。2.1 Caveolin1 对细胞恶变的抑制作用2.1.1 caveolin1 在正常和肿瘤组织中的差异表达
5、 众多研究表明 caveolin1 在正常组织中高表达，而在乳腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌和结肠癌中表达明显下降，在甲状腺滤泡状癌中甚至无表达。Volonte 通过转基因技术证实，在体内 caveolin1 具有促进细胞老化作用。Franco 也证实 caveolin1 的缺失导致表皮细胞的过度增殖，加速皮肤癌的发生。Engelman 等人基于以下原因，认为caveolin1 基因是 7 号染色体 D7S522 基因座上的肿瘤抑制基因。a)无论小鼠还是人类，编码 caveolin1 的基因都位于染色体7q31，其基因位点与 D7S522 接近；b) 在多种人类肿瘤细胞系中，包括：乳腺癌、前列腺癌
6、、结肠癌、肾癌都存在 D7S522 位点的缺失；c)caveolin1 基因的第 1、2 外显子被包饶于 CpG 岛内，通过甲基化这些区域可以部分调节 caveolin1 的表达。2.1.2 caveolin1 抑制肿瘤发生的分子机制 除自身染色体原因外，caveolin1 还可通过调控细胞周期来抑制肿瘤的发生。a)caveolin1 负性调控 cyclinD1，从而阻遏细胞于 G0/G1 期。Hulit4等2研究表明，当 cyclinD1 基因启动子的 T 细胞因子/淋巴样增强子位点发生突变时，caveolin1 对 cyclinD1 的下调作用显著减弱；而 caveolin1 的 C 末端
7、缺失时，不影响其对 cyclinD1 的作用，但当 N 末端缺失时，对 cyclinD1 不仅抑制作用消失，而且有轻度的诱导作用。以上结山西省自然科学基金(2007011112)果说明，caveolin1 正常表达可以抑制 cyclinD1 基因启动子的活性，作用的部位为 caveolin1 的 N 末端。b)caveolin1 有抑制MAPK 通路的作用，MAPK 家族的主要成员是 JNK 和ERK，caveolin1 可以在多条途径抑制 ERK 的活化。a)caveolin1 抑制整合素介导的 ERK 活化，阻止信号向下游传递3 。b)caveolin1 可以通过抑制 G 蛋白亚单位、蛋白
8、激酶 C、受体酪氨酸家族 Src 等途径抑制 ERK 的活化。 c)caveolin1 可以隔离脂肪中的 Fyn 和 Shc，阻止他们与 a 整合素相互作用，从而抑制层粘连蛋白诱导的 ERK 活化，通过核转录因子 Jun、Fos 以及cyclinD 实现对细胞增殖周期的负向调控。c)Caveolin1 抑制 src酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻止信号向下传导。Li 等4发现caveolin1 与野生型的 Src(产物为 PP60csrc)发生交互作用，但不能与突变激活的 Src 形成稳定的复合体，并发现 caveolin1 和cSrc 共同表达时可显著抑制 cSrc 的激酶活性。还发现人工合成5的
9、架构区多肽可抑制酪氨酸激酶的自身磷酸化及 Src 家族激酶相关的 Fyn 的自身活化。而已知 cSrc 的自身磷酸化在控制其激酶活性中起主要作用。d)caveolin1 抑制 NEU 的活性。NEU(erbB2) 是编码表皮生长因子样受体酪氨酸激酶的原癌基因，caveolin1 架构区有抑制 NEU 蛋白自身磷酸化的作用。Engelman 等5研究证实，在 NIH3T3 和 Ratla 细胞中，NEU 的突变激活使 caveolin1表达下调；同样，caveolin1 的高表达会阻断 NEU 的信号传导。可见，caveolin1 与 NEU 之间存在着负反馈调控。 e)caveolin1高表达
10、时，EGF、FGF、PDGF、转化生长因子等的表达下调，而这些生长因子表达异常时会负性调控 caveolin1 的表达6 。2.2 Caveolin1 对细胞恶变的促进作用2.2.1 最近研究发现 caveolin1 在某些肿瘤组织中呈高表达。Yang 等 7研究了大鼠原发性前列腺癌及转移性前列腺癌的多个癌细胞株，发现在大鼠正常前列腺上皮细胞中 caveolin1 表达微弱；在原发性前列腺癌细胞中其表达加强、呈胞浆弥漫性；在转移性前列腺癌细胞中，其表达更强，呈浓集颗粒状。同样，在正常人前列腺上皮细胞中 caveolin1 表达亦呈阴性，而在原发性前列腺癌细胞中偶见颗粒状浓集表达。其他如肾癌、膀
11、胱癌中caveolin1 也表达增高，提示 caveolin1 增高与肿瘤发生、发展有关。甚至还有学者发现与上述报道相悖的结果，结肠癌和乳腺癌6中 caveolin1 表达也增高。2.2.2 caveolin1 促进肿瘤发生的分子机制 目前认为caveolin1 可能通过以下三种方式促进细胞恶变。a)显负性点突变。Lee 等8在乳腺癌研究中发现 caveolin1 基因第 132 位点的突变率(P132L)能达到 16，HIH3T3 细胞 caveolin1 中 P132L 的表达能够提高细胞的侵袭能力及耐药能力。b)caveolin1 丝氨酸磷酸化。一般情况下，caveolin1 主要与细胞
12、质膜相结合，但是它的Ser80 被磷酸化后可以使其变成分泌型蛋白，分泌型的 caveolin1会导致具有自分泌或旁分泌功能的肿瘤生存能力提高。Tahir 等9证实，雄激素不敏感型前列腺癌细胞能够以自分泌或旁分泌的形式分泌 caveolin1，并直接刺激前列腺癌细胞的生长和生存。(3)caveolin1 酪氨酸磷酸化。Lee 等10发现，caveolin1 蛋白中不同位点的酪氨酸磷酸化可能对抗 caveolin1 架构区抑制肿瘤的作用。氨基端 14 位酪氨酸磷酸化后，与生长因子受体结合蛋白7 结合，可以刺激细胞增殖，诱导细胞非贴壁生长，并促进细胞转移。这些可能是许多实验得到相反结果的部分原因。2
13、.3 Caveolin1 与肿瘤侵袭和转移 影响肿瘤侵袭和转移的正相关因素包括核转录因子，类癌基因 Jun、Fos、VEGF 及其受体，细胞外基质之一的透明质酸；负相关因素包括p53、Ecadherin/catenin 和细胞外基质之一的胶原。72.3.1 caveolin1 对肿瘤侵袭和转移的抑制作用 MTLn3 和MTC 细胞系为来源于同一细胞系但有不同运动能力的两种细胞，MTLn3 细胞系具有较强的运动和迁移能力，而 MTC 细胞系相反。实验发现，MTLn3 细胞缺乏 caveolin1 表达，而 MTC 细胞有相对较高的 caveolin1 表达，提示 caveolin1 可能参与抑制
14、细胞侵袭和转移。然后重组表达 caveolin1 于 MTLn3 细胞并进行集落形成实验发现，与未转染 caveolin1 的亲本细胞相比，形成的集落数少，而且集落体积较小，提示重组表达 caveolin1 可使 MTLn3细胞非贴壁依赖性生长的性质减弱。血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移过程中极其重要的促进因素，VEGF 在血管生成中扮演重要的角色。Labrecque 等11 用牛主动脉内皮细胞与 GSTCaveolin1 共孵育，抑制了 flk1 的 VEGF诱导活化，说明 caveolin1 在 VEGF 依赖性信号级联反应和血管生成中起主要抑制作用。此外，caveolin1 还可以通过生长
15、因子受体与 Ras 途径和整合素与 Src 途径抑制 VEGF 的活性。NO 介导的血管舒张、通透性升高是血管生长的重要机制之一，而血管内皮细胞合成 NO 的酶位于 caveolae 内。caveolin1 的脚手架区可与其结合，使其失活，从而抑制血管生长，进而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移12 。8基质金属蛋白酶是与血管侵袭和淋巴转移密切相关的蛋白酶类，能分解上皮和血管基底膜的型胶原纤维，使癌细胞的侵袭转移能力增强；同时基质金属蛋白酶还能切割透明质酸受体的胞外部分，导致受体与透明质酸基质的粘附减弱，癌细胞的运动能力增强。Fiucci 等3发现 caveolin1 的表达可抑制基质金属蛋白酶的释放。
16、Caveolin1 通过 Ecadherin/caternin 通路而抑制肿瘤转移。Miotti 等 13报道 caveolin1 通过 Ecadherin 能使细胞粘附分子 catenin 固着于细胞膜上，从而加强细胞间的连接与通讯，两者存在着正相关关系。p53 既可直接抑制肿瘤侵袭转移，又可抑制血管生成。Galbiati等14报道，caveolin1 通过 P53/P21WAF1/CIP 通路妨碍细胞周期的进展，上调 caveolin1 能阻遏细胞于 G0/G1 期，而下调caveolin1 却促进细胞进入 S 期，P53 与 caveolin1 有正相关关系。2.3.2 caveolin1
