免疫佐剂及其研究进展

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1、免 疫 佐 剂 及 其 研 究 进 展11720695 杨 骁免 疫 佐 剂 是 指 与 抗 原 同 时 或 预 先 应 用 ， 能 够 增 强 机 体 针 对 抗 原 的 免 疫 应答 能 力 ， 或 改 变 免 疫 反 应 类 型 的 制 剂 。 免 疫 佐 剂 是 一 种 免 疫 调 节 剂 ， 可 增强 抗 原 的 免 疫 原 性 、 提 高 免 疫 效 果 。 自 1926 年 ， Glenny 等 发 现 明 矾 沉 淀白 喉 毒 素 能 产 生 一 种 微 粒 ， 极 大 地 增 强 机 体 对 抗 原 的 特 异 性 免 疫 应 答 ， 从 而拉 开 了 佐 剂 使 用 的 序

2、 幕 1。 近 年 来 随 着 研 究 的 不 断 深 入 ， 越 来 越 多 的 物 质 被发 现 有 佐 剂 功 能 。佐 剂 作 用 机 制 是 通 过 改 变 抗 原 的 物 理 性 状 ， 延 缓 抗 原 的 降 解 和 排 除 ， 从而 延 长 抗 原 在 体 内 的 滞 留 时 间 ， 避 免 频 繁 注 射 从 而 更 有 效 地 刺 激 免 疫 系 统 ；刺 激 单 核 -吞 噬 细 胞 系 统 ， 增 强 其 处 理 和 提 呈 抗 原 的 能 力 ； 刺 激 淋 巴 细 胞 的增 生 和 分 化 ， 可 提 高 机 体 初 次 和 再 次 免 疫 应 答 的 抗 体 滴

3、度 ； 改 变 抗 体 的 产生 类 型 以 及 产 生 迟 发 型 变 态 反 应 2。一 种 良 好 的 佐 剂 必 须 具 备 增 加 抗 原 的 表 面 积 ， 并 改 变 抗 原 的 活 性 基 团 构型 ， 从 而 增 强 抗 原 的 免 疫 原 性 ； 佐 剂 与 抗 原 混 合 能 延 长 抗 原 在 局 部 组 织 的 存留 时 间 ， 减 低 抗 原 的 分 解 速 度 ， 使 抗 原 缓 慢 释 放 至 淋 巴 系 统 中 ， 持 续 刺 激 机体 产 生 高 滴 度 的 抗 体 ； 佐 剂 可 以 直 接 或 间 接 激 活 免 疫 活 性 细 胞 并 使 之 增 生

4、，从 而 增 强 了 体 液 免 疫 、 细 胞 免 疫 和 非 特 异 性 免 疫 功 能 ； 良 好 的 佐 剂 应 具 有 无毒 性 或 副 作 用 低 的 特 点 。1 常 用 佐 剂11 铝盐佐剂铝盐佐剂是一类含 Al 离子的无机盐佐剂，主要有氢氧化铝胶和明矾。氢氧化铝胶，又称为铝胶，由于其生产成本低廉，使用方便，毒性极低。铝盐佐剂是第一个被批准可用于人的佐剂。它的作用有：在组织中形成抗原贮藏库；产生颗粒性抗原来促进抗原提呈给免疫细胞；使抗原滞留缓慢释放，从而吸引活性淋巴细胞，激活补体系统。但其仍存在许多缺点，如轻度局部反应，形成肉芽肿，甚至发生局部无菌性脓肿。抗原免疫原性弱时，不足

5、以提高其免疫原性，特别是保护性免疫机制要求 T 细胞活性介导的免疫参加时应使用其他佐剂 3。1.2 氟氏佐剂弗氏佐剂( FA) 分为弗氏完全佐剂(FCA) 和弗氏不完全佐剂( FIA) 两种， 弗氏不完全佐剂是由低引力和低粘度的矿物油及乳化剂组成的一种贮藏性佐剂。弗氏完全佐剂是在不完全佐剂的基础上加一定量的分枝杆菌而成。FIA 是典型的只诱导 Th2 型细胞因子、诱生抗体的佐剂。而 FCA 则是同时诱生体液免疫和细胞免疫的佐剂。由于弗氏佐剂有其他佐剂难以比拟的高度活性，所以被广泛2应用于科学研究中。但其剧烈的副反应，大大的限制了其在临床中的应用，除了少数疫苗外,很少被用于临床医学 4。 1.3

6、 蜂胶佐剂蜂胶由蜜蜂上颚腺的分泌物和由蜜蜂采集的天然有机物、无机物以及蜂蜡、花粉等组成，是一种天然免疫增强剂和刺激剂，具有增进机体免疫功能和促进组织再生的作用，具有广谱的生物学活性。其本身无抗原性和过敏性，毒性较小，有增强补体功能。可增强免疫功能细胞和吞噬细胞数量，促进抗体产生，进而增进机体免疫功能。蜂胶佐剂所含成分复杂，剂型较多，制法不一。1.4 多糖佐剂目前，普遍认为多糖是一种良好的生物反应调节剂和无细胞毒性的免疫促进剂，对免疫系统发挥多方面重要调节作用，特别是补益类中药多糖。不仅能激活 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞、TL 细胞等免疫细胞，还能促进巨噬细胞分泌 IL-1、肿瘤坏

7、死因子 (INF)，促进 T 淋巴细胞产生 IL-2，激活白细胞产生干扰素。通过不同的途径激活补体系统和网状内皮系统等，而对正常细胞没有毒副作用。2 新型佐剂2.1 细胞因子细胞因子是机体免疫系统在受到抗原和各种免疫佐剂激活后，产生应答性的一类免疫调节物质，具有明显的免疫佐剂效应。它们在体内缓慢而持久地释放， 可增强病毒、细菌、寄生虫疫苗的保护效果。细胞因子作为免疫佐剂的研究主要集中在 IL-l、IL-6、IL -12、IL-18、IFN、GM-CSF 等。大多数细胞因子的体内半衰期较短，其活性易受内环境如 PH 值、各种水解酶及血浆蛋白的影响，同时大 剂量的使用细胞因子可导致发热、炎症等副作

8、用 5。2.2 脂质体 脂质体(liposomes)是磷脂分散在水相中形成的脂质双分子层，其内部为水相的闭合囊泡。由于结构类似生物膜，故又称人工生物膜。自从首次证实脂质体能够增强机体对白喉类毒素的体液免疫应答以来，脂质体作为激活免疫系统的佐剂受到国内外广泛关注。大量试验证实，脂质体具有良好的安全性、组织相容性和生物降解性，能够协助抗原或半抗原诱导体液免疫和或细胞免疫，与其他佐剂联合应用时具有协同作用。而且脂质体可以通过多种免疫途径将各种来源的抗原传递至抗原递呈细胞 6。脂质体结构的多样性、对各种抗原的包裹能力和良好的生物分布状况使脂质体成为有效的免疫佐剂。在病原体易变、难以或不能培养病原体的疾

9、病、以及防治癌症和治疗免疫性疾病等方面，脂质体-DNA 疫苗不失为一条安全、有3效的途径，在开发预防性和治疗性疫苗中具有非常巨大的潜能。2.3 免疫刺激复合物（ISCOM） 免疫刺激复合物(immunostimulating complex，ISCOM )是由抗原物质与由皂树皮提取的一种糖苷 Quil A 及胆固醇按 1：1：1 混合后自发形成的一种具有较高免疫活性的脂质小泡。每个小泡直径 40 nm，约含 1012 个分子的蛋白质。 ISCOM 是一种全新的抗原递呈系统，对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，能诱导产生高效价抗体，且出现时间早，持续时间长，诱导的特异性抗体多为IgG1、 IgG2

10、a、IgG2b 及 IgG3；提高 MHC-1 分子在 A P C 中的表达， 诱导产生 IL -21、IL-22 及 IFN。它对机体有免疫增强作用，具有佐剂和抗原递呈的双重功能。应用于多种细菌、病毒和寄生虫病的疫苗，具有产生“ 全面” 免疫应答的效力， 可长期增强特异性抗体应答。另外，ISCOM 能有效地通过粘膜给药，从而可以用于抗呼吸道感染。自 ISCOM 由 Morein 在 1984 年首次报道以来，在免疫领域引起了广泛的重视，并取得了重大的进展。经大量研究证明，用 ISCOM 制备的疫苗不仅可以提高对动物病毒病和细菌病的保护率，促进抗原吸收和抗体的产生，更可刺激机体免疫系统细胞因子

11、的分泌和免疫细胞的增殖。至今，已有许多亚单位疫苗和遗传工程疫苗采用了 ISCOM 技术，针对相应的疾病防治，取得了良好的效果。因此， ISCOM 的应用在兽用疫苗和人用疫苗的研发上都处于举足轻重的地位 7。2.4 传递系统黏膜传递系统，简言之，是以各种方式携带目的抗原顺利到达局部黏膜，促进目的抗原的吸附、穿透，使目的抗原更加容易诱导或增强黏膜和系统免疫应答的结构 8。近年来有关菌影、芽孢的黏膜传递系统报道较多。菌影(bacterial ghosts，BG) 是利用噬菌体 E 基因表达蛋白可在革兰阴性菌表面形成跨膜通道，使菌体内容物外流，进而形成空壳样结构称为菌影。这样的一个结构保留了原细胞的形

12、态和结构特征，使其不仅具备了内在的佐剂性质，而且保留了较多的免疫原性成分(如脂多糖、类脂质 A、肽聚糖等)，使其有可能被应用于传递系统。芽孢之所以能作为传递系统在于其大多对人体无害。芽孢表达系统高度稳定；多种芽孢已经被广泛用于人类食品添加剂及胃肠疾病的治疗；制备方法简单、经济，已规模生产，特别是在口服疫苗，芽孢被认为可以有效地抗御胃肠道各种机械和化学因素对其的破坏。近年的研究显示，芽孢表面的蛋白通过基因重组技术可与目的蛋白相连， 从而发挥黏膜传递系统的作用。42.4 硒和维生素 E 近年来人们对硒和维生素 E 的研究增多，可把亚硒酸钠用作猪瘟兔化弱毒苗的免疫佐剂，也有制成新城疫含硒和维生素 E

13、 的油佐剂疫苗。总之，用硒和维生素 E 做佐剂能明显提高抗体效价、维持时效、个体间差异小、使局部炎症反应降低，能刺激淋巴细胞、巨噬细胞增殖，增强其吞噬功能和容量，增强免疫细胞功能活动，加强免疫反应是较理想的免疫佐剂。2.5 纳米佐剂 纳米佐剂是将抗原物质或能编码免疫原多肽的 D NA 或 R NA 包裹于纳米粒子内部或是吸附在纳米粒子表面，也可通过化学连接作用与纳米粒子结合，从而持久地释放被包裹的抗原。纳米粒子能穿透组织间隙，也可通过机体最小的毛细血管，且分布面极广，易被消化和吸收，从而可最大限度的提高利用率，而且纳米佐剂与多肽抗原和 DNA 疫苗连接后，可以避免发生常规佐剂的载体效应，保护抗

14、原，并发现可与其他某些佐剂联用效果更佳。大量的实验都表明，纳米粒子佐剂可有效提高细胞免疫、体液免疫和粘膜免疫。随着对佐剂作用机理的深入研究，人们有可能针对特定的病原体及其引起的疾病，选择有效安全的佐剂。新型疫苗也不再仅仅为了预防传染病，还可以用来 治疗某些疾病。如果佐剂作用过度或过慢，则必呈现毒副作用。疫苗佐剂的研究 强调多元化。随着现代生物科学的发展，人们对免疫佐剂反应机理的认识不断深入具有安全、稳定、高效的新型理想型的免疫佐剂将被不断开发出来服务于临床。5参考文献：1余坚,赵飞骏 ,吴移谋.核酸疫苗佐剂的研究进展 J微生物学免疫学进展,2010,3 8(3):61-68.2李瑶瑶,明恒强

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