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1、1抗瘢痕药物在青光眼滤过手术中的应用【摘要】 青光眼是临床常见致盲眼病，目前以手术治疗为主，但术后复发率较高，主要原因是术区成纤维细胞增生，致瘢痕形成阻塞滤过道。为提高手术成功率，一些抗瘢痕形成的药物被越来越多的应用于青光眼滤过手术的实验与临床研究中，但这些药物也有一定的并发症及毒副作用。随着医疗技术的进步，人们正在寻找更为安全有效的给药方式和新的抑制瘢痕形成的药物。 【关键词】 抗瘢痕药物；青光眼；滤过手术AbstractGlaucoma is a common clinical blinding eye disease, currently surgery is the principal
2、 way, but the recurrence rate after surgery is still high, the main reason is fibroblasts in the operation area, which lead to scar formation blocking filtration road .To improve the success rate of surgery, a number of anticicatricial drugs are increasingly being applied in glaucoma filtration surg
3、ery in experimental and clinical studies, but these drugs also have certain complications and side effects. As medical technology advances, people are looking for some safer and more effective drug delivery methods and new drugs that inhibit 2scar formation.KEYWORDS: anticicatricial drugs; glaucoma;
4、 filtration surgery1皮质类固醇激素皮质类固醇的作用机制是通过阻断磷脂 花生四烯酸代谢，从而减少白三烯和前列腺素生成，间接抑制纤维细胞增生；也可直接抑制纤维母细胞增殖。Fuller 等1 对开角型青光眼行小梁切除术的患者，口服泼尼松，发现泼尼松能提高手术成功率，延长滤过泡的存在时间。Spitzer 等2通过实验研究发现透明质酸钠组中加入地塞米松比单纯透明质酸钠组更能抑制成纤维细胞增殖，抑制瘢痕形成。尽管皮质类固醇抗瘢痕的机制多样、复杂、尚不完全清楚，但其减少青光眼术后滤过区瘢痕化的作用是肯定的。同时，激素的副作用较明显：由于其广泛使用，眼部条件致病菌和真菌引起的感染日渐增多，
5、严重者可诱发激素性青光眼，可能与类固醇影响了粘多糖的代谢，使粘多糖积聚于前房角，阻碍房水外流有关。2抗代谢药物2.1 5氟尿嘧啶35氟尿嘧啶（5Fluorouracil,5Fu ）在体内转化后与脱氧胸苷酸合成酶形成共价结合，干扰 DNA 合成，导致细胞损伤或死亡；亦能转化为 5Fu 核苷，渗入 RNA 干扰蛋白质合成，从而对增殖细胞的各期均有杀伤作用。Wong 等3 对 243 例患者行小梁切除术，每例患者的 1 眼在术中随机分配接受 5Fu 或生理盐水（安慰剂组） ，通过 3a 随访，120 例（排除 1 例失败病例）接受 5Fu组眼压较 123 例接受安慰剂组眼压明显降低，滤过道阻塞程度较
6、安慰剂组明显减轻。Angelita 等4通过对 103 例患者单眼实行小梁切除术，受试者随机接受 5Fu(50g/L，5min)和MMC(0.2g/L，2min),结果显示使用 5Fu 组与 MMC 组在降眼压方面无显著差异，都对滤过道瘢痕有抑制作用，但易造成滤过泡渗漏。5Fu 的眼部副作用主要表现为角膜上皮点状剥脱，结膜伤口瘘，角膜基质浸润混浊，角膜溃疡，前房炎症反应，浅前房，眼内炎，早期伤口瘘，晚期滤过泡瘘，低眼压，黄斑水肿，视力低下，脉络膜出血等。2.2 丝裂霉素 C丝裂霉素 C(mitomycin C，MMC)是由头状链霉菌分离出来的抗肿瘤抗生素，在细胞酶的作用下，变成双功能、三功能集
7、团的烷化剂，能抑制细胞 DNA 合成，抑制 DNA 交联的程度与鸟嘌呤、4胸嘧啶成正比，对细胞周期中 G1 晚期和 S 期作用最显著。Kozobolis 等5对 90 例 90 眼原发性开角型青光眼行深层巩膜切除术，术中随机分为使用 MMC 组和空白对照组，结果显示 MMC 组眼压显著降低，有效的提高了手术的成功率。Mark 等6 通过临床试验观察，术中应用 MMC 可减少手术失败的风险，防止瘢痕形成，降低眼压，减少患者的痛苦，但有可能导致白内障风险增加。所以应用 MMC 时可能有许多并发症，最常见的是持续性低眼压性浅前房。其原因是由于滤过过强（滤过泡渗漏或薄壁滤泡所致）和房水分泌过低。MMC
8、 对睫状体的毒性作用是房水减少的重要原因。使用 MMC 要注意：（1）严格掌握应用指征；（ 2）严格掌握 MMC的浓度及注射剂量；（3）充分冲洗，减少药液残留。2.3 高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱（homoharringtonine, HHT）是从我国植物中提取的生物碱内分离出的一种脂碱，主要是杀伤 s 期细胞。它可抑制真核细胞蛋白质合成起始阶段，使核糖核蛋白体分解，释放出新生肽链，干扰核糖核蛋白体动能。有研究显示7，将其置于青光眼滤过区可抑制瘢痕纤维化，由于对成纤维细胞的抑制作用，使滤过区房水通道引流畅通，以提高手术成功率。与国外报道 5Fu 和丝裂霉素对比，HHT 疗效显著，且毒副作用低。HH
9、T 虽能明显提高滤过手术的成功率，但同时也对角膜上皮、结膜伤口存在毒副作5用, 所以使用时仍要注意剂量及避免进入眼内。2.4 紫杉醇紫杉醇是一种独特的抗微管药物，它主要通过抑制微管解聚使细胞的有丝分裂终止，最终导致细胞死亡，是惟一能使微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物。紫杉醇可以抑制成纤维细胞的复制、迁移和收缩，抑制血管的形成。最早应用于妇科肿瘤，并相继应用于肺癌、食管癌等。Koz 等8在青光眼手术中将 1g/L紫杉醇包埋在甲烷内与 0.02g/L MMC 海绵片放置结膜与巩膜之间进行比较，紫杉醇组明显降低了成纤维细胞的数量，减少了炎症的反应，且其抗增殖能力较 MMC 强，并发症少，
10、有可能成为抑制青光眼滤过术后瘢痕形成的新药。2.5 其他抗代谢药阿霉素、红比霉素、争光霉素、秋水仙碱等都是抗癌抗生素，它们均为周期非特异性药物，能嵌入 DNA，抑制 DNA 依赖性RNA 聚合酶，妨碍转录过程，影响 RNA 合成。在细胞培养中红比霉素抑制兔结膜成纤维细胞的能力是 MMC 的 60 倍。Fuller 等9在青光眼术后让患者平均每天服用 0.9mg 的秋水仙碱，通过随访发现秋水仙碱有明显的抗纤维化的作用，能使患者术后眼压维持在正6常水平。阿霉素作用是 5Fu 的 100 倍，且用量较 5Fu 小得多。3免疫抑制剂环孢霉素 A免疫抑制剂环孢霉素 A(cyclosporin A,CsA
11、)是一种强效的免疫抑制剂，可抑制细胞合成细胞因子,包括IL1，IL2 ，IL6 ，IL8 ，TGF 等，同时又具有抗增殖作用，抑制包括结膜成纤维细胞在内的数种细胞的增殖。Lattanzio 等10用新西兰大白兔行青光眼手术，以研究是否局部使用 CsA 能够延长青光眼滤过术后滤过泡的生存，术中与 MMC 进行比较，结果显示CsA 有抑制瘢痕形成的作用，较 MMC 能够延长滤过泡的生存时间，降低眼压，毒副作用相对减少。CsA 应用于抗青光眼术中疗效良好，但术后易出现浅前房、结膜瘘、持续性低眼压等并发症。4生物制剂4.1 干扰素干扰素（interferins ，IFN ）用于青光眼滤过手术是基于它能
12、抑制成纤维细胞增殖、趋化，同时抑制胶原产生的原理，青光眼术后成纤维细胞增殖一般 35d 即可见到，至 2wk 时达高峰，故于此期间应用干扰素，能取得最佳成效。Chang 等11通过外培养人7Tenons 成纤维细胞产生 IFN 与 T 淋巴细胞，通过 IFN 抑制T 淋巴细胞凋亡，使 T 淋巴细胞能够介导细胞的凋亡，有助于抑制慢性炎症和瘢痕的过度发展，从而提高青光眼小梁切除术的成功率。并且它的作用缓和，不良反应小，引起的并发症少，在临床上有很大潜在的应用价值。4.2 透明质酸钠生物胶透明质酸钠生物胶（Corneal Skgel）具有良好的生物相容性及生物学活性，所形成的网状结构具有特有的流变学
13、特性，其高黏弹性及仿形性使它在手术中可作保护作用。Martin 等 12通过实验评价透明质酸钠的释放动力学来观察其对 HTFB 和 ARPE19 细胞增殖的影响， 显示透明质酸钠有明显的抗增殖作用，对滤过道瘢痕的形成有抑制作用。Joo 等13通过在青光眼手术中应用透明质酸钠与空白对照组比较随访显示，透明质酸钠组的滤过泡较空白对照组的弥散，且眼压能控制在稳定的水平。但其远期临床疗效尚待观察。4.3 壳聚糖 壳聚糖又称几丁聚糖，是甲壳素的脱乙酰衍生物，具有选择性抑制纤维细胞增殖的特性，被广泛用于预防外科术后组织粘连、抗瘢痕形成。沙倩等14探讨羊膜、聚乳酸膜、壳聚糖膜在青光眼术后抑制瘢痕形成的影响，
14、发现壳聚糖膜不仅具有一定的机械支撑作用，同时对瘢痕的形成有明显的抑制作用，证明壳聚糖作8为非穿透性滤过手术的植入材料有良好的组织相容性、有一定抑制纤维组织增生的作用，能够有效维持滤过，降眼压效果满意。4.4 人羊膜羊膜有抗粘连、纤维增殖、抗菌作用，保护伤口，减轻疼痛和促进上皮化作用，还具有缺乏免疫源性的特点。羊膜含有 IV 型胶原质、层粘连蛋白、整合素等多种成分，可抑制和阻止成纤维细胞增殖、下调转移生长因子 （TGF ） ，而 TGF 则是伤口愈合过程中成纤维细胞活性的标志。羊膜还可作为解剖性屏障，隔开具有潜在粘连性的表面。Poornima 等15通过实验证实羊膜对青光眼滤过手术有抑制瘢痕形成
15、的作用，且效果很好。4.5 维甲酸缓释药膜维甲酸是维生素 A 衍生的一种化学分子，目前研究证实维甲酸还可以通过受体抑制转录活性因子 AP1 途径抑制成纤维细胞增殖。郭建新等16 用维甲酸缓释药膜有效地抑制了滤过性手术后的炎症反应及成纤维细胞的增殖，减少了滤过道部位弹力纤维及胶原纤维瘢痕组织的形成，从而显著提高了兔眼实验性滤过手术的效果。在整个实验观察期间，维甲酸缓释药膜未表现出局部的毒副作用，有望成为一种新型的安全、有效、且使用方便的抗青光眼术后瘢痕形9成的治疗方法。5抗凝血类药物5.1 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator,tPA
16、）是一种新型的溶栓酶，能高效特异地激活血栓中的纤溶酶原转变成纤溶酶。tPA 能激活纤溶酶，水解滤过口内的纤维蛋白，从而减少瘢痕形成，提高滤过手术的成功率。tPA 是分子量大的水溶性酶制剂，不易经眼外渗入眼内，因此，多采用眼内直接注射。Smith 等17证实 tPA 已被用于小梁切除术后纤维蛋白溶解，能有效降低眼压，对滤过泡的维持是一种有效的帮助。Nick等18通过临床试验证实，低剂量 tPA 在青光眼术后内眼注射212h 后，前房纤维蛋白很快溶解，且无任何并发症。Tripathi 等19发现 tPA 能迅速降解前房中的纤维蛋白凝块，维持滤过道的通畅，对失败的青光眼滤过手术有重要的辅助作用。据报道 tPA眼内应用的副作用主要是前房出血。除见出血报道外余未见明显的近期和远期副作用，且对眼压控制和增加滤过泡滤过功
