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1、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询2 型糖尿病胰岛素抵抗的炎症机制与中医药辨治【摘要】 2 型糖尿病的发生与发展与炎症有着密切的关系，炎症因子可引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能障碍，炎症因子包括TNF 、IL6 ，CRP，脂联素，MCP1 等。中医药治疗糖尿病有丰富的临床经验，认为胰岛素抵抗的病因病机与脾胃虚损有关，采用中药疗法调节糖尿病的炎症状态，改善胰岛素抵抗。 【关键词】 2 型糖尿病中医药疗法；胰岛素药效学；炎症2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的病因与发病机制尚未完全阐明。近年来大量研究表明 T2DM 及其并发症的发生发展同炎症
2、密切相关，T2DM 是先天性免疫和低度慢性炎症性疾病。在T2DM 的易感个体，随着老龄化和营养过剩等环境因素的作用，先天性免疫系统被激活，巨噬细胞、脂肪细胞等前哨细胞分泌TNF 、IL6 等多种炎症因子，进而引起胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、胰岛素分泌功能障碍的发生。中医药治疗糖尿病有着丰富的临床经验，而针对 T2DM 的慢性炎症学说，开展中医药防治糖尿病的研究，将有助于提高临床效果和阐明其作用机制。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询现有有研究表明，IR 及胰岛素分泌功能障碍可能不是相互独立的，如果胰岛素自分泌作用确定的话，那么胰岛 细胞的 IR
3、似乎是二者联系的桥梁，在这基础上可能存在着炎症因子对二者共同的作用，其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。由于 IR 在 T2DM 发生发展中的主导地位，因此，本篇主要针对胰岛素抵抗的炎症机制进行综述1 。1 炎症因子引起胰岛素抵抗目前，炎症反应与 IR 发生、发展的关系并不十分清楚，一般认为：其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子 (TNF) 、白细胞介素1(IL1) 、白细胞介素6(IL6) 、 干扰素(IFN) 等，通过血液和(或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导2 ，导致胰岛素敏感细胞(如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞)内的胰岛素受体底
4、物(insulin receptor substrates,IRS)丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，导致 IRS 与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱 IRS 激活其下游的磷脂酰肌醇3 激酶结合能力下降，并减弱 IRS 激活其下游的磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositol3 Kinase,PI3K) 的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经 IRIRSPI3K 通路下传，从而诱精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询发 IR。1.1 TNF TNF 来自多种细胞，其中脂肪细胞是其重要来源之一。目前 TNF 引起 IR 的作用机制较明确，大致分为以下几点：TNF 可诱导胰岛
5、素受体底物1(IRS1) 、胰岛素受体底物2(IRS2) 丝氨酸磷酸化，降低 IRS 酪氨酸激酶活性。同时TNF 抑制其后的 IRS 蛋白与胰岛素受体及下游信号转导途径相互作用的活性。TNF 抑制其后的 IRS 蛋白与胰岛素受体及下信号转导途径相互作用的活性。TNF 的这种作用可能与鞘脂类代谢有关，通过激活鞘髓磷脂酶，引起神经酰胺的生成，激活PI3K ，增强丝氨酸苏氨酸激酶活性，从而使信号转导受阻。实验证明，TNF 刺激下，鞘髓磷脂酶和神经酰胺可使 PI3K 活性升高约 5 倍3 。有研究表明，TNF 能直接抑制葡萄糖转运蛋白 4(glucose transporter 4,GLU4)、胰岛素
6、受体及 IRS1mRNA的表在水平，从而抑制葡萄糖转运时外周组织利用葡萄糖的限速步骤，因而细胞对葡萄糖的转运能力大大降低，使胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力显著下降。TNF 可通过抑制脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使外周游离脂肪酸(FFA)水平升高。FFA通过影响胰岛素信号传导通路的蛋白，如抑制 PTK 的活性，抑制IRS1 的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性。Tripathy 等研究表明急性升高血 FFA 水平能促使白细胞生成活精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询性氧族(ROS)增加，增加氧化应激，导致单核细胞核因子 NFB 升高，启动内皮细胞(EC
7、)的炎症过程4 。作用于其他细胞因子，如刺激 IL6 的生成，抑制脂联素、瘦素和过氧化物增殖因子受体(PPAR) 的产生。刺激单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein1,MCP1) 的产生，从而趋化巨噬细胞浸润脂肪组织，导致炎性因子大量分泌，引起 IR5 。Aijada4研究证实，TNF 可以抑制 EC 一氧化氮合酶(NOS)表达，导致胰岛素受体磷酸化及蛋白质表达降低。1.2 IL6 体内 IL6 约有 1/3 来自脂肪细胞，它既可以作用于脂肪细胞本身，又可以无距离调节其他组织细胞的功能。在炎症反应早期，少量 IL6 促进胰岛素产生，导致高胰岛素血症；在炎症
8、反应晚期，IL6 抑制胰岛素产生，从而促进糖尿病的发生和发展6 。IL6 通过以下机制诱导 IR：IL6 诱导 IRS1 丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻；研究发现，细胞因子信号转导抑制因子家族(SOCS)能抑制胰岛素信号转导，而IL6 可诱导 SOCS 蛋白表达，从而抑制 IRS1 酪氨酸自身磷酸化7 ，导致 IR。IL6 抑制脂联素表达(脂联素能提高胰岛素敏感性)，降低胰岛素敏感性，导致 IR5 。IL6 受体与瘦素受体有共同的细胞信号传导通路，IL6 和瘦素具有竞争性抑制作用，IL6 增多可导致瘦素抵抗5 ；同时，肥胖个体对瘦素受体不敏精品文档欢迎来主页查询更多精品
9、文档,欢迎来我主页查询感，使其抑制胰岛素细胞分泌胰岛素的作用减弱，从而导致 IR3 。IL6 可导致脂代谢紊乱，一方面通过脂蛋白脂酶的活性，另一方面与 IL6 基因174G/C 多态性有关，174 位碱基为 G 时，FFA、甘油三脂、极低密度脂蛋白的水平增高，而 FFA 升高可抑制胰岛素在肝脏的清除，导致高胰岛素血症，也可使脂肪酸氧化增加，竞争抑制葡萄糖的氧化8 。最近发现，在 3T3L1 脂肪细胞、小鼠肝细胞和人 HepG2 细胞中，IL6 抑制 GLUT4 和 PI3K 的活性，进而抑制胰岛素信号传导，导致 IR6 。1.3 C 反应蛋白(CRP) CRP 由肝脏产生、分泌的重要防御分子，
10、是全身炎症反应的敏感性标志物，其表达受某些炎性因子调控，如IL6 和 TNF 作为极强的促炎因子，可刺激肝脏合成 CRP。CRP为急性时相蛋白，许多研究都已经证明 CRP 和胰岛素抵抗及糖尿病正相关。1.4 脂联素(adipokine) 脂联素是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素类蛋白。它不仅与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗有关，也参与炎症反应9 。Yokta 等10认为，脂联素对免疫炎症起负调控作用。通过抑制成熟巨噬细胞的功能对抗急性炎症反应，通过抑制粒、单细胞系成长而在慢性炎症中起作用。脂联素可以抑制脂多糖诱导的精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询TNF 产生，抑制 TNF 诱导的内皮
11、细胞黏附分子的表达，调控内皮细胞的炎症反应。同时，脂联素尚可诱导胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而增加胰岛素敏感性。1.5 刺激单核细胞趋化蛋白1 MCP1 是介导巨噬细胞激活和趋化的重要介质，可诱导巨噬细胞由外周血液循环进入脂肪组织并使其激活。巨噬细胞一旦被激活，可分泌多种炎性因子如IL6 、TNF 等，这些炎性因子均可抑制脂肪细胞的胰岛素信号传导，还可进一步刺激巨噬细胞分泌大量炎性因子，最终引起脂肪细胞广泛降解，解放大量游离脂肪酸，导致 IR。1.6 核转录因子B NFB 普遍存在于细胞质，与抑制性蛋白 IB 结合处于非活性状态，它可被 IL6 、TNF 和 CRP 激活。NFB 通
12、过介导一氧化氮的合成及促进 TNF 和 IL6 的产生来加重炎症反应，使炎症反应持续扩大，导致 IR11 。炎症学说认为，2 型糖尿病的发病所涉及到的炎症因子主要包括如下几类：免疫炎症反应细胞，如淋巴细胞及其亚类，巨噬细胞、单核细胞等；急性期反应蛋白，如 C 反应蛋白；细胞因子、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询TNF 、IL 系列，主要为 IL6 、瘦素、脂联素和抵抗素；凝血因子、纤维蛋白原、第因子等；血脂成分，如 FFA、TG、脂质氧化应激中间产物；其他，如唾液酸、血清类黏蛋白、 球蛋白、结合珠蛋白、内皮黏附因子等。目前对这些因子进行的大量研究，其结果皆显示了与 IR 及
13、 T2DM 的相关性。2 胰岛素抵抗炎症发病说与中医2.1 中医对胰岛素抵抗病因病机的认识 现今多数学者认为，胰岛素抵抗是本虚标实之证，其中与脾胃虚损关系最为密切；标实包括痰、瘀、毒等致病因素。脾主运化，维系人体正常的新陈代谢。饮食不节，嗜食酒醴肥甘，则脾胃受损，酿生痰浊，影响气血化生；同时也可导致胃与大肠实热燥结，腑气不通，加重脾胃受损。肌肉为脾之所主，其功能的正常发挥，主要依赖于脾胃功能的正常运转。而健脾胃、通腑实，可以恢复脾胃功能，提高肌细胞摄取及利用葡萄糖的作用。肝郁是发生消渴的重要因素。肝主疏泄、调畅气机，发挥正常生理功能。郁怒伤肝，易从火化，肝火炽盛灼津以致津液亏损，燥热内升而发生
14、消渴。同时，糖尿病日久不愈，患者多忧郁焦虑，精神紧张，使肝失疏泄加重，而致气滞血瘀，郁久化热，进一步灼伤阴津；血瘀气滞亦可进一步影响水津的输布和吸收，使津精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询液匮乏而加重原有的三消症状。表现在胰岛素抵抗方面，即是肝糖原合成的减少、肝糖原分解的加速。过食肥甘，损伤脾胃，滋生痰湿与内热，痰热内阻发为消渴；而生活方式的改变，造成“久卧伤气，久坐伤肉”(素问宣明五气论)，使中焦壅滞，脾失健运，水湿停聚，酿生痰浊，可直接耗伤阴液，又可郁而化热损伤阴液，更有痰湿日久闭阻经络，阴津失于输布，使肌体失去濡养而发为消渴，胰岛素抵抗综合征患者一般多肥胖或超重。机体气
15、虚推动无力、痰湿阻碍气机、热邪煎熬津血、阳虚寒凝血脉，均可造成血瘀。而凝血纤溶系统对维持机体出凝血平衡有举足轻重的作用，在调控血栓形成和动脉粥样硬化过程的同时也与炎症过程密切相关。毒邪其途径既可由外而内，因感染某些病毒，使胰岛 细胞广泛受损而造成糖尿病，亦可因情志抑郁，气机不畅，痰湿不行，血液瘀滞，日久酿毒，痰瘀毒邪蕴结，不得宣泄，从而促进了炎症因子的产生及炎性反应的过程，加重糖尿病病情的发展11 。上一页 1 2 下一页2.2 中医方药的治疗效果和机制 许多中药复方和单味药及有效成分具有调节免疫功能，抗炎作用。郝钰等发现黄连小檗碱能抑制IL1 和 TNF 激活的内皮细胞与多形核白细胞(PMN)的黏附，拮抗这2 种细胞因子的作用，同时减少 TNF 诱导的 PMN CD18 表达增多。邢杰等报道大黄素能显著抑制由 LPS 诱导的人巨噬细胞释放炎性细胞因子，使 IL1 、IL5 、IL8 、TNF 的分泌显著减少。黄芩素体外精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询能有效抑制正常人外周血单个核细胞(PBMC)分泌IL1 、IL6 、TNF、IFN 12 。黄芪多糖对肾阳虚型糖尿病大鼠肾组织 NFB 及 IB 上调 IBmRNA 表达，抑制NFBmRNA 的过度表达，从而延缓肾阳虚型糖尿病肾病的进
