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1、一例PD-1抑制剂治疗肺癌所致irAEs,汇 报 人：袁 燕 指导老师：符一岚,1,优质材料,01,目录,病史介绍,治疗进展,讨论分析,02,03,2,优质材料,01,病史介绍,3,优质材料,病历号：417740,患者：女，47岁，58kg，汉族,主诉,肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天,入院日期,2019年02月25日,基本信息,出院日期,2019年03月13日,4,优质材料,现病史,患者于2018年6月因“咳嗽2月、气促1月”就诊于湘雅三医院，行CT示右肺门占位（4.8*3.8m），考虑中央型肺癌并右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大
2、量积液，右肺下叶膨胀不全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于2018.7.13开始盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三医院复查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶（3.4*2cm），转移灶可能。基因检测：EGFR野生型。患者继续口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大，右肺多发结节，考虑转移。于2018.11.19会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于2018.11.27-12.21予以培
3、美曲塞750mg+卡铂450mg化疗2周期，于2019.1.14行CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。于2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。患者疾病进展，符合“重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患者的安
4、全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的I期临床研究”方案所有的入组标准，不符合所有排除标准。于2019.1.28按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，患者治疗结束，于2019.2.12出院,5,优质材料,化学药物治疗史,GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01,6,优质材料,7,优质材料,发育正常，营养良好，胸廓对称无畸形，双肺语颤传导正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及
5、干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第肋间左锁骨中线内0.5cm处，未触及震颤，心界叩诊不大，心率90次/分，律齐，无杂音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹无压痛及反跳痛，Murphy征阴性，未触及包块，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约3次/分,体格检查,专科检查,一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿,辅助检查,2018.6.29湘雅三医院胸
6、腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性中低分化腺癌；2018.08.10基因检测：EGFR（-） 2019.1.14CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。 2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK,8,优质材料,入 院 诊 断,
7、出 院 诊 断,1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-） 2.高血压2级中危组,1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-） 2.高血压2级中危组 3.甲状腺功能亢进 4.肝功能损伤,9,优质材料,02,治疗进展,10,优质材料,GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01,初始治疗方案,11,优质材料,Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. Puzan
8、ov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95,12,优质材料,患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院。患者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电解质、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等,2.26（D2,辅助检查：甲测五项:游离甲状腺素 7.10NG/DL，游离三碘甲状腺原氨酸 18.75PG/ML,甲状腺素 24.86UG/DL,三碘甲状腺原氨酸 3.85NG/ML,促甲状腺素 0.006UIU/ML。 肝功能:丙氨酸
9、氨基转移酶 97.00U/L,谷草转氨酶 78.90U/L,总胆红素 29.74mol/L,直接胆红素 10.33mol/L,总蛋白 59.40g/L。心电图检查：窦性心动过速。血常规、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常,治疗进展,13,优质材料,治疗进展,注射用复方甘草酸苷推荐NS或5%GS 溶解，给药浓度以40mg（以甘草酸苷计）/20ml为宜，日最大剂量为200mg（以甘草酸苷计,14,优质材料,药 学 监 护,抗甲状腺药物, 甲巯咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕吐、肝功能异常等副作用。其中, 最为严重和最为常见的是粒细胞减少 每周复查肝功能和血常规检测白细胞变化
10、；动态观察，T3、T4、TSH变化，治疗过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素 (LT4),减少ATD剂量 -受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状 , 对抗甲状腺激素过量所致的高代谢表现如心悸 、心动过速 、兴奋不宁 、哆嗦等 , 当心率降到80次/min以下 , 甲状腺激素水平恢复正常后即可停用,用 药 宣 教,氯化钾缓释片不可掰开，应整片吞服。进食含钾、钙丰富的食物。 碘隔离：禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。由于碘在空气中或受热后极易挥发，故只需将碘盐放在空气中或稍加热即可使用,蒙世文.药物治疗甲亢及药学服务J.中国现代药物应用,2009,3(21):184-185,1
11、5,优质材料,患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率62次/分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、电解质、血常规基本正常。肝功能:丙氨酸氨基转移酶 72.90U/L,3.1（D4,择期复查甲状腺功能,当甲状腺功能恢复正常且心率降到80次/min以下停用-受体阻滞剂（普萘洛尔片 ） 醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制
12、剂或H2阻滞剂预防较高胃炎风险，提供维生素D和钙预防骨质疏松，防止机会性感染,治疗进展,16,优质材料,患者静脉滴注GLS-010，240mg，输注完成后留观2小时，诉用药期间无不适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情稳定，今日出院,3.13（出院,GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01,治疗进展,17,优质材料,出院医嘱,1.日常要低盐、低脂高蛋白、高维生素的饮食，如牛奶、鸡蛋、水果、蔬菜等，增加机体抗病能力。 2.注意休息，注意口腔卫生和个人卫生，预防感染。尽量不要到人群拥
13、挤的地方去。若去，要戴口罩。 3.保持心情愉快。 4.多喝水，促进药物的排泄减少毒副反应。 5.注意PICC管护理,出院宣教,1.出院后继续口服醋酸地塞米松片2.25mg qd po； 2.复查血常规2-3次/周和肝功能，异常请及时处理； 3.注意监测血压，病情如变化，如咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当地医院或返院治疗； 4.2019.03.27下程化疗日期，提前来院预约,治疗进展,02,18,优质材料,主要治疗药物,19,优质材料,03,讨论分析,20,优质材料,03,2、PD-1抑制剂的药学监护,1、与传统化疗引起的不良反应相比，免疫治疗引起的irAEs有何特点,Brahmer J R,
14、et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 王雅坤, 张小田. 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J. 临床肿瘤学杂志, 2017, 53: 7. Tripathy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016,由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应； 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同,irAEs与化疗不良反应的区别,2
15、2,优质材料,Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152,一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。与化疗引起的不良反应相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好,meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险,23,优质材料,Puzanov I, et al. J Immunother Cance
16、r. 2017 Nov 21;5(1):95,剂量限制性毒性阈值,治疗窗,疗效阈值,治疗时间,时间,生物学效应/血浆浓度,与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点,24,优质材料,不同的irAE发生时间不同，大部分可逆,Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697. Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18,30,0,25,20,15,10,5,0,10,20,30,40,估计发生不良反应的患者比例（,周,PD-1/PD-L1抑制剂,PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长,消化道 皮肤 肺 内分泌 肾 肝脏,25,优质材料,Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. Haanen JBAG, et al. Ann O
