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1、第五章 外周神经系统药物,第一节 影响胆碱能神经系统药,主要内容,掌握,了解,硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明的名称、化学结构、理化性质和临床用途。,外周神经系统药物的发展概况。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,重点,难点,毛果芸香碱、溴新斯的明的名称、化学结构、理化性质；,典型药物的化学结构和结构特点；,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经系统,外周神经系统,传出神经系统,传入神经系统,神经系统,运动神经系统,自主神经系统,胆碱能神经,肾上腺能神经,传出神经,神经递质,传入神经,外周神经
2、系统药物,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,局部麻醉药,组胺H1受体拮抗剂,思考题毒蘑菇为何有毒？豆类为何熟后再食用？有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？,第一节 影响胆碱能神经系统药物,机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（Ach），它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。,乙酰胆碱的代谢：乙酰胆碱在胆碱酯酶的作用下，生产胆碱和胆碱乙酸。,影响胆碱能神经系统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药分为： 胆碱受体激动剂硝酸毛果芸香碱 抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制剂）溴新斯的明、有机磷农药 胆碱酯酶复活剂碘解磷定抗胆碱药分为： M受体拮抗剂硫酸阿托品 N受体
3、拮抗剂,毒蕈碱 muscarine,烟碱 nicotine,胆碱受体的类型： M受体：对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体N受体：对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体。分为N1，N2亚型,概念： 拟胆碱药是具有与乙酰胆碱相似作用的药物。,一、拟胆碱药,分为： 胆碱受体激动剂 抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制剂） 胆碱酯酶复活剂,临床应用M受体激动剂 手术后腹气涨、尿潴留； 降低眼内压，治疗青光眼； 缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他 老年性痴呆； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛 作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆 碱药还可缓解帕金森症。,（一）胆碱受体激动剂,胆碱受体激动剂分为M受体激动
4、剂和N受体激动剂,乙酰胆碱,特点：因分子内有酯键，性质不稳定，在体内极易水解，且其作用对胆碱受体无选择性，故无临床应用价值。改造：增加稳定性，提高选择性，并能与胆碱受体结合产生生理效应。,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,与内在活性和与受体的亲和力有关,卡巴胆碱、氯贝胆碱,“五原子规则”：即在季铵氮和乙酰基末端氢之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN）,易于水解增加位阻，活性增加氨甲酰基（酰胺），氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱别名：匹鲁卡品 应用：原发性青光眼,硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate,结构与
5、性质,顺式构型 ，受热异构化,异毛果芸香碱，药效下降,内酯环，易水解,毛果芸香酸，失去活性,硝酸盐的鉴别反应,咪唑环：碱性,稳定性：,差向异构化,生理活性仅为毛果芸香碱的1/20-1/6,（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,分类:（按其与胆碱酯酶结合程度不同
6、） 可逆性抗胆碱酯酶药溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂有机磷农药、碘解磷定,（一）、可逆性抗胆碱酯酶药,作用特点： 药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固（非共价键结合），使酶暂时性失去水解乙酰胆碱的能力，而后仍可复活。 毒扁豆碱是从西非生产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是第一个被发现的抗胆碱酯酶药，因毒性大，不再用于眼病治疗。结构改造： 在毒扁豆碱的结构改造中发现，叔胺基替换成季铵基，作用增强。甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性的必需部分。因此找到了疗效较好的溴新斯的明。,毒扁豆是非洲西部产的一种豆料植物，一年生草本植物，茎蔓生，小叶披针形，花白色或紫色，荚果长椭圆形，扁平，微弯。种子白色或
7、紫黑色。嫩荚是普通蔬菜，种子可入药毒扁豆碱 1864年 J.约布斯特和 O.黑塞从毒扁豆中获得毒扁豆碱 中文别名： 毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、 依色林 、卡拉巴豆碱。,毒扁豆与毒扁豆碱,化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基 苯铵临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留,溴新斯的明（ Neostigmine Bromide ）,结构特点,化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分芳环部分氨基甲酸酯部分,结构与性质,间二甲氨基酚钠,性质较稳定，不易水解,与氢氧化钠共热，酯键水解,氨基甲酸酯结构,二甲氨基甲酸,发
8、生偶合反应,供鉴别,水解成具氨臭的二甲胺,性质,（1）稳定性：,性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺,使湿润的红色石蕊试纸变蓝,（2）鉴别：,本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀。,（二）、不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂,作用特点： 不可逆性抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶结合牢固（形成共价键），使胆碱酯酶活性难以恢复，造成体内乙酰胆碱大量堆积，引起中毒症状。临床极少药用，主要作杀虫剂，如有机磷酸酯类农药敌敌畏、敌百虫、乐果等；也用作战争毒气，如沙林、梭曼等。胆碱酯酶复活剂： 使已经失活的胆碱酯
9、酶重新恢复活性，解救有机磷中毒。,案例 陈某，女，53岁，服氧化乐果农药250ml，三小时后被家属送到医院。入院时患者神智不清，瞳孔缩小，面色发绀，严重代谢性酸中毒，低氧血症。问题： 1该患者有机磷农药中毒程度如何判断？ 2. 口服有机磷农药中毒应选用哪些药物抢救？ 3.抢救有机磷农药中毒的药物有何结构和理化性质？,代表药：碘解磷定 Pralidoxime Iodide 结构与性质,第五章 外周神经系统药物,第一节 影响胆碱能神经系统药,第二节 影响肾上腺素能神经系统药,主要内容,掌握,熟悉,硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质、临床用途 ；,拟肾上腺素药的分类；,学习要
10、求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,重点,难点,硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质；,典型药物的化学结构和结构特点；拟肾上腺素药的构效关系、体内代谢。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,二、 抗胆碱药,概念：又称胆碱受体拮抗剂 与胆碱受体结合而不兴奋受体； 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用; 产生抗胆碱作用分类（按照药物的作用部位及对胆碱受体选择性的不同）：1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴酸东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴
11、铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：泮库溴铵、氯化铜箭毒碱,（一）M受体拮抗剂,可逆性阻断M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳），加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类（按照来源）：天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,1. 茄科生物碱类,颠茄曼陀罗莨菪,阿托品(+)莨菪碱 （-）东莨菪碱（天仙子碱）,茄科植物,分离,属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,樟柳碱,山莨菪碱,化学结构与活性关
12、系,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):,氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强,羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱,东莨菪碱（有氧桥）,樟柳碱（有氧桥有羟基）,阿托品（无氧桥无羟基),山莨菪碱（无氧桥,仅有羟基）,硫酸阿托品,临床应用：治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过 缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸 酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故阿托品为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850
13、倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体,托品酸,化学性质,莨菪醇,消旋莨菪酸,pH3.54.0最稳定故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节 溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100,30min,稳定性,酯键：水解,碱性,叔胺氮原子：具有较强的碱性, 可与硫酸形成稳定的中性盐，其水溶液呈中性。本品遇碱性药物（如硼酸）可分解。,旋光性,有3个手性碳原子但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性，为外消旋体,*,*,*,鉴别反应：Vitali反应（莨菪酸的专属反应）,阿托品与发烟硝酸共热生成的莨菪酸发生硝基化反应，生成
14、三硝基衍生物；再加入氢氧化钾的醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，分子内双键重排，初显紫堇色，渐变为暗红色，最后紫色消失。,氧化反应,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。,沉淀反应,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,苦杏仁味,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,阿托品,2.合成的M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林（ Propantheline Bromide ）,作用不易透过血脑屏障，中枢副作用小较强的外周抗M胆碱作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性,又名：普鲁本辛,结构特点：季铵化合物,结构上与乙酰胆碱的联系？,酯键：水解,临床：用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗,呫吨酸：遇硫酸显亮 黄或橙黄色,N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用， 现多被其他降压药取代,(二）N受体拮抗剂,N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处 的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲 动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药 分为（按照作用机制）： 去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：苯磺阿曲库铵、氯化铜箭毒碱,
