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1、卵巢早衰病因及诊治,1,概 述,卵巢早衰 (POF)属于高促性腺激素性闭经 (Hypergonadotropic Amenorrhoea)，血清促性腺激素水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁； 共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等,2,概 述,1965年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型 1967年Murace-Ruehsan及Seegar Jones第一次提出POF概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素 1969年Seegar Jones等首次报
2、道3例高促性腺激素、原发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为Savage综合征,3,概 述,1969年Jones及Murace-Ruehsan等将无卵泡型高促性腺激素性闭经命名为POF，而将有卵泡型高促性腺激素性闭经称为 ROS 1989年Simth提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢抵抗 (ROS)发展为没有卵泡的真正早绝经 (POF),4,定 义,卵巢功能减退：目前尚无统一的定义 国内：FSH10 IU/L 国外：FSH12 IU/L 年龄40 IU/L, 伴有E2水平下降 年龄40岁,5,卵巢早衰,美国生殖医学学会提出POI，并以FSH水平
3、、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段： 隐匿性：FSH正常、月经规律，但生育力降低； 生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降； 临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。,6,卵巢抵抗综合征,卵巢抵抗综合征，又名卵巢不敏感综合征/Savage综合征/ Insensitive ovary syndrome 主要特征: 内源性FSH升高，为高促性腺激素低性腺激素性闭经，约占11%20% 患者卵巢内可有许多始基卵泡，少见窦状卵泡，无成熟卵泡，卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性，对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应,7,病 因,遗传因素 自
4、身免疫因素 感染因素 医源性因素（卵巢手术或放、化疗后） 激素或受体调节的障碍（如 FSH、LH受体的缺陷） 特发性,8,病因-遗传因素,遗传因素 X-染色体异常及候选基因（X-嵌合体） 常染色体及候选基因 基因突变（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因） 性腺发育不全 酶的缺乏,9,病因-遗传因素,目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞 POF发生原发性闭经时50%会出现染色体核型异常 X染色体多体性 、单体性缺失嵌合体以及常染色体之间的平衡易位均可以引起先天性卵巢发育不全和P
5、OF 起源于X染色体短臂 (Xp)11.1Xp21的邻近区域的末端缺失多表现为POF,10,卵巢发育需要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失，这些基因分布于X染色体和常染色体； 目前，我们对这些基因的认识还远远不够，许多通过动物模型发现的候选基因在人体中的作用还未得到证实。,11,病因-免疫因素,大约20%POF的女性伴有自身免疫性疾病； 最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎，其次为肾上腺功能低下、甲状旁腺功能低下等，如甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤干燥； POF常被认为是全身多腺
6、体综合征的一部分； 自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前；,12,病因-免疫因素,有报道自身免疫性卵巢炎约占POF病因的4%； 由于缺乏与一般女性人群中自身免疫性疾病的发病率进行对比，且自身免疫性疾病本身在女性中发病频繁，因此患自身免疫性疾病女性继之是否会发生POF目前并不十分明确。,13,病因-感染因素,幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%- 8%的卵巢炎患者往往继发POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危险上升了近10倍； 其他引起POF的感染包括结核、水痘和志贺菌属等； 致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至POF。,14,病因-卵巢手术,卵巢
7、楔状切除术、打孔术、囊肿剥除术、输卵管结扎术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构，造成卵巢功能的不可逆性损伤 40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF 近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF的机会增加 术后1-5年是卵巢功能减退的高发期,Farquhar, et al. BJOG 2005,15,病因-放、化疗,放、化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，POF发生风险在50%以上； 因有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后
8、65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经 化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断POF 的风险。,16,病因-环境和心理因素,吸烟、饮酒、失眠及环境污染是发生POF的危险因素 大量流行病学调查数据显示，吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前1-2年 心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POF,17,POF 病因-特发性POF,大多数POF患者不能找到明确的病因 特发性 POF又包括卵泡缺失和 ROS,Nick P, et al. Best Practi
9、ce POF激素治疗的剂量尽可能与生理剂量接近，且至少应持续至平均绝经年龄; 周期序贯疗法每月有撤退性出血，年轻患者更易接受这种方案。,Rossouw JE, et al. JAMA, 2007,28,序贯治疗,联合治疗,雌孕激素治疗,29,免疫治疗,对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。 提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。,30,中医治疗,中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多种病因错杂
10、，相互转化。 中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力。如坤泰胶囊，可内源性调节FSH、LH 、E2等激素水平，对子宫有一定的营养作用，进而恢复和改善卵巢功能。,31,生育治疗方法,POF患者并非一定不育，有5% 10%会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗； 随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发POF 排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG 等，但文献证实这些方法都是无效的。,32,生育治疗方法,在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗 通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育成熟 少数ROS患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕 赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POF与ROS患者的适应证，妊娠成功率约为35%40%,33,生育治疗方法,对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力 对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解决日后的生育问题,34,谢谢！,35,
