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1、抗抑郁药的作用机制及其合理应用,1,2,抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现为情绪低落悲观，睡眠障碍等。严重者出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。,3,4,在我国抑郁症发病率高，约为3%-5%，具有复发率高，致残率高，致死率高的特点，被称为“第一心里杀手”，严重影响患者生活质量。,5,抑郁症的治疗,主要为抗抑郁药治疗 有医学研究表明，在就医的半数患者中，抑郁症发作在6个月内可以缓解，3/4的患者在两年内可达到临床痊愈，90%的患者会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效； 此外，抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复发率。,6,抗抑郁药应用的广泛性,7,美国疾病控制与预防
2、中心报告,8,处方量与严重不良反应的发生,9,因此，掌握抗抑郁药临床应用的安全性与合理性，促进合理使用抗抑郁药，减少不良反应的发生，提高临床治疗水平显得尤为重要。,10,目 录,11,1 抗抑郁药作用机制,12,1 抗抑郁药作用机制,研究认为，与遗传、心里、神经内分泌等因素诱发中枢NA、5-HT、DA、Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关。,目前,13,抗抑郁药作用机制假说,14,1.1 单胺递质理论,抗抑郁药最早出现在20世纪50年代末期，早期对丙咪嗪抗抑郁作用机制研究表明，其病因可能患者脑内NA的功能不足有关。 单胺递质理论认为，抗抑郁药主要通过阻断突触前膜对NA和5-HT的再摄取
3、，增加突触后膜受体部位的神经递质（NTs)浓度而起效。,15,单胺递质理论的局限性,无法解释抗抑郁药临床效应的滞后现象。 有些抗抑郁药并不抑制NTs，如米安色林。 有些药虽抑制NTs的再摄取，却没有抗抑郁作用，如可卡因。,16,1.2 神经递质受体理论,研究表明大鼠长期服用抗抑郁药后，大脑皮质的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的数量均发生改变，由于不同的胺类受体数量改变程度不一，故推测抗抑郁药没有统一的作用机制。 长期服用抗抑郁药能下调脑内-AR数量，但是不影响亲和力，因而普遍认为TCAs下调-AR可能是其主要作用机制，由此提出了神经递质受体理论。,17,神经递质受体的局限性,
4、有些抗抑郁药长期服用并不下调-AR和5-HTR，且不良反应比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。 说明-AR下调并不是产生抗抑郁作用的必要条件。,18,1.3 受体后神经细胞信号传导理论,随着研究的深入，抗抑郁药的作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体偶联的细胞内信号转导。 研究发现，抗抑郁药可能有多种作用靶标，不同的抗抑郁药通过不同的靶标起作用，但在信号转导上是一致的，最终均通过细胞内信号转导，引起功能蛋白磷酸化、神经营养因子合成增加，神经生成增多、正常突出联系的形成并调节促肾上腺皮质激素释放激素（CHR）基因转录，逐渐改善抑郁患者的情绪。,19,1.3 受体后神经细胞信号转导理论,研究也
5、表明，影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致，合理的解释了抗抑郁药临床效应滞后现象，从而弥补了单胺递质理论和受体理论的不足。,20,单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始，是信号转导的基础，最终将启动转导级联反应而产生相关效应。,小结,21,抗抑郁药分类、临床应用及其不良反应,22,HCAs,MAOIs,SNRIs,NaSSAs,其他,TCAs,抗抑郁药,2 抗抑郁药的分类,SSRIs,NARIs,SRIS,23,中药材,2.1 三环类抗抑郁药（TCAs）,24,TCAs：临床应用,广谱抗抑郁药 。 适用于各种抑郁症 。 疗效肯定。 （治疗重症抑郁症比新型抗抑
6、郁药更为有效）,25,TCAs：常用药物作用特点, 丙咪嗪：具有振奋作用，适用于迟滞性抑郁，不宜用于激越性或焦虑性抑郁。 氯米帕明：对难治性抑郁症、内因性抑郁症及强迫症有独特疗效 。 阿米替林：镇静作用较强，主要用于焦虑性或激动性抑郁症 。 多塞平：对多数伴焦虑和失眠的抑郁症作用较好。,26,TCAs ： 不良反应, TCAs治疗指数狭小，在治疗剂量的2-6倍即可产生严重毒性，其中最危险的心脏毒性，可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。 阻断H1受体：镇静、嗜睡、体重增加和低血压等。 阻断M受体：口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速等。 阻断1受体：体位性低血压、头晕和反射性心
7、动过速等。,27,禁用 粒细胞缺乏症 严重心、肝、肾损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月,慎用 癫痫患者 老年人 心肌梗塞,TCAs：禁忌症,28,TCAs ： 撤药综合征, 突然停药发生率高（发生率16%100%）。 高剂量发生率高。 症状常在1-2天内出现。 一般轻微，持续时间短(7天)。 症状表现在神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神方面，也可包括睡眠障碍。 这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致,29,抗抑郁药撤药综合征的风险,30,卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥，诱导代谢酶降低TCAs的血药浓度。 西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、受
8、体阻滞剂，SSRIs，抑制TCAs代谢血药浓度升高。,TCAs：药物相互作用,药动学相互作用（细胞色素P450系统）,31,拮抗胍乙啶、可乐定抗高血压作用。 加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制。 与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作。 增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用。 促进MAOIs的中枢神经毒性作用。,TCAs：药物相互作用,药效学相互作用,32,2.2 四环类抗抑郁药（HCAs）,33,HCAs：临床应用, 特点： 起效快 耐受性好 副作用小 抗胆碱作用弱 心脏毒性小, 适用于各种类型的抑郁症。,34,HCAs：常用药物作用特点, 马普替林： 选择性抑制NA摄取，对5-HT摄取几乎没
9、有影响。 有强抗组胺和弱抗胆碱作用，镇静作用强。 临床用于各型抑郁症，尤其适用于老年性抑郁患者。,35,HCAs：常用药物作用特点, 米安色林： 不阻滞NA和5-HT受体，而是抑制突触前膜2受体，有镇静和抗焦虑作用，对伴抑郁的焦虑症疗效好。 可安全地用于老年人和心脏病人。 对抑郁性神经症也有较好疗效。,36,HCAs：不良反应,不良反应少而轻 嗜睡 头昏 便秘 体重增加等。,37,异卡波阱,苯乙肼,不可逆 非选择,2.3 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,38,托洛沙酮,吗氯贝胺,可逆 选择性,2.3 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,39,MAOIs：吗氯贝胺,剂量范围：50-100mg/day
10、 临床特点： 对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用，对精神运动迟 滞患者尤为适用。 对用TCAs无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也有疗效。 起效快，能改善睡眠质量。,40,MAOIs：吗氯贝胺,不良反应： 有轻度口干、头痛、心悸、失眠、体位性低血压等。 不产生明显肝脏毒性、很少引起体重增加。 大剂量可诱发癫痫。 躁狂患者禁用,41,2.4 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）,42,SSRIs：临床应用,适用于各种年龄、合并各种疾病的抑郁症且对抑郁焦虑的患者有较好疗效。 特点： SSRIs具有高度选择性，抑制突触前膜对5-HT的再摄取，而对NA、DA及胆碱能神经影响较小，故
11、耐受性更好，安全性更高。 抗抑郁作用相当或优于TCAs、HCAs。,43,SSRIs：常用药物作用特点,氟西汀：能显著改善精神运动性抑郁，用于抑郁症的长期治疗。 帕罗西汀：对伴焦虑患者疗效较好。 舍曲林：作用强，选择性高，与其他药物作用少，对女性（对催乳素水平影响不大）和老年人尤为适宜。,44,SSRIs：常用药物作用特点,氟伏沙明：SSRIs中治疗强迫症的最佳药物，也是SSRIs中引起性功能障碍最少的药物。 西酞普兰：SSRIs中唯一不影响P450同工酶的药物，与其它药物相互作用最少，尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需要多种药物合用者，如中风后抑郁。,45,SSRIs：不良反应,胃肠道反应：便秘
12、、恶心、腹泻、口干、呕吐、胃肠胀气等。 中枢神经系统：嗜睡、失眠、激动、震颤、焦虑、头晕等。 性功能障碍：射精延迟、性欲下降。 锥体外系反应：静坐不能、肌张力障碍等。 停药反应：头晕、焦虑、流感样症状以及感觉异常等。,46,SSRIs：不良反应, SSRIs有可能增加儿童和青少年自杀意念和行为的风险。 孕妇晚期服用SSRIs，可致新生儿肺动脉高压。 对于老年人，SSRIs可增加骨折风险。,47,SSRIs：特异性反应, 中枢5-HT综合征（CCS） SSRIs和MAOIs合用时可产生5-HT受体活动过度状态。 临床表现 出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、
13、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡。,48,SSRIs：药物相互作用, 单胺氧化酶抑制剂、色氨酸：5-HT综合征。 利尿剂：严重低钠血症。 抗凝血药：增加出血危险。 非甾体抗炎药：增加上消化道出血危险。 阿司咪唑、特非那定：室性心律失常，QT延长。 氟哌啶醇、马普替林：严重锥体外系反应。 锂盐：锂血浓度升高，毒性增加。,49,2.5 NA和5-HT再摄取抑制剂（SNRIs）,50,SNRIs：临床应用, 适用于各种类型的抑郁症。 特点： 起效快。 安全性高、耐受性好。 抗抑郁谱广，对焦虑伴抑郁症有效。 与其它药物相互作用少。 可使注意力集中、增强记忆力、加快反应速
14、度和改善智力等。,51,SNRIs：常用药物作用特点,文拉法辛： 主要用于焦虑性抑郁，不宜与SSRIs和MAOIs药物合用，避免引起高血压、意识障碍，甚至昏迷死亡。 度洛西汀： 对抑郁症的躯体症状如全身疼痛有效，具有良好的耐受性，对男性性功能方面影响轻微，还可用于女性应激性尿失禁、惊恐障碍、强迫症。,52,SNRIs：不良反应,常见嗜睡、出汗、食欲下降，恶心等。 对中枢神经系统的反应大大低于TCAs。 对心血管系统无明显影响。 文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压（日剂量75-375mg高血压发生率为3%-13%，患者需要进行常规的血药监测）。 度洛西汀可引起尿急。,53,2.6 NA和特异性
15、5-HT抑制剂（NaSSAs）,可阻断中枢NA神经元及其神经末梢突触前膜肾上腺素2自调受体和5-HT神经末梢突触后膜2异调受体，从而促进NA和5-HT的释放。 对5-HT受体有选择性阻断作用。 阻断5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等受体产生抗抑郁和抗焦虑作用； 对5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力低，从而显著降低 失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应。,54,NaSSAs：米氮平, 剂量范围：15-45mg/day 特点： 起效快、疗效确切； 安全性高； 使用方便； 药物相互作用少，方便与其他药物合用。,55,NaSSAs：米氮平,临床应用： 特别适用于老年患者和
16、一些心血管系统疾病患者。 对伴有焦虑和难治的抑郁症都有良好的疗效和耐受性。 有利于睡眠，比SNRIs在抗抑郁、焦虑方面能更快起效。,56,NaSSAs：米氮平,不良反应： 常见有嗜睡、溢乳、食欲和体重增加等。 长期应用可引起糖代谢紊乱。,57,2.7 其他抗抑郁药,选择性NA再摄取抑制剂（NARIs） 代表药：瑞波西汀 5-HT受体阻断剂（SRIs） 代表药：曲唑酮 其他：氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）,58,NARIs：瑞波西汀,临床应用： 临床疗效与氟西汀没有显著差异。 不良反应： 常见失眠、多汗、头晕、便秘、体位性低血压、阳痿和排尿困难等。 老年人长期服用会出现低血钾。,59,SRIs：曲唑酮, 临床应用： 适用于各种抑郁症、焦虑症，尤其适用于老年人伴心功能不全者，也可用于严重失眠、焦虑患者，还可以用于治疗阳痿。 不良反应： 主要是嗜睡，对心血管系统毒性小，无抗胆碱能副作用。,60,氟哌噻吨美利曲辛片-黛力新,氟哌噻吨： 神经阻滞剂，小剂量具有抗
