《成人IBD治疗规范》演示PPT

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1、1,成人炎症性肠病治疗规范,南京大学医学院附属鼓楼医院 消化科 陈隆典,2,历史,3,溃结：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607-690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便的记载。,4,近代： 1859年Wilks基于尸解发现首次报道一例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；1909年RSM总结20年307例溃结，多数为死后尸解，死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切除、阑

2、尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏膜炎症；1913年Brown提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激免疫”（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；,5,当代：BE用于溃结诊断；1940年代的进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃结有效药物（直至1964年临床验证肯定其疗效）；内科治疗的最大进展为皮质醇，其前的死亡率达43%，平均年龄22岁，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静点完全缓解了溃结症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年代可曲式内镜用

3、于临床成为常规诊断工具。,6,7,克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎（回顾病例报告包括1813、1828及1913年的个案报道），主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠亦为该病的部分，同期也发现胃、十二指肠病变。,8,当代：1962年起用6-MP治疗溃结，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，79%达维持缓解；1940-1960年代改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发；对于 儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者，局部手术切除仍为选择；对于结肠炎型可用次全结肠切除加

4、回肠造瘘后回直肠 吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。,9,现状： 上世纪60-70年代儿童溃结报道较多，随着1978年肠镜的使用CD逐渐增加至2000年CD发病率为溃结的两倍；对于儿童患者的治疗由早期使用皮质醇变为肠内营养诱导缓解，而对复发患者则以硫唑嘌啉为标准治疗；对于严重的腹膜病变则以FK506局部或系统治疗，infliximab用于难治性病例；手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶能切除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。,10,IBD的免疫学,11,IBD发生的免疫学,任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及

5、组织损伤。 正常肠道固有膜T细胞占1/3，CD4+与CD8+的细胞与周围血相同； IBD患者肠道有活化的T细胞，且人与动物研究证实T细胞对凋亡抵抗； 各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。,12,T细胞的分化,Th1细胞产生白介12与干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进CD8+淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。 Th2细胞产生白介4（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激IgM及补体固定的IgG1抗体。,13,14,15,16,17,18,19,疾病严重性评估,20,溃疡性结肠炎,临床评估（UC） 轻度：排便4次/日，有或无血

6、，无全身症状，血沉正常。 中度：排便4次/日，轻微全身症状。 重度：血便6次/日，发热、心动过速、贫血及血沉30mm/hr。,21,UCDAI,排便次数：0（正常），1（1-2/日），2（3-4），3（5） 便血：0（无），1（血丝），2（明显），3（全血） 内镜：0（正常/非活动性），1（充血/脆性增加），2（易出血），3（自发性出血） 医生评估：0（正常），1（轻度），2（中度），3（重度） 总分（症状评估）：轻度（3-5），中度（6-10），重度（6）,22,内镜下评估,0 正常粘膜 1 血管纹理不清 2 颗粒状但脆性不增加 3 脆性增加 4 自发性出血及溃疡,23,潰瘍性大腸炎,重症,

7、中等症,軽症,炎症性,24,25,简化CDAI计算法1一般情况0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：极差2腹痛0：无；1：轻；2：中；3：重3腹泻稀便每日1次记1分4腹块(医师认定)0：无；1：可疑；2：确定；3：伴触痛5并发症(关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、每个1分阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)9分为重度活动期2.严重度：CD的严重度可参考CDAI作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度3病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、 结肠型和回结肠型。4全身表现及并发症：肠外可

8、有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等。,26,UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表 血小板计数 血小板平均体积 UC轻度 173.369.1109/L 10.11.4 fl UC中度 250.9133.3109/L*, 9.31.8 fl * UC重度 317.9130.8109/L* *, 7.91.4 fl *, 与非IBD组相比* p0.05,*p0.01;与UC轻度组相比，P0.05, p0.01；与UC重度相比 p0.05。,UC 246.0128.7109/L* 9.21.8fl*,非IBD 181.053.81

9、09/L 9.81.6 fl,27,CD病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表 CD缓解期 184.748.0109/L 10.01.3fl 12 CD活动期 299.6121.4109/L 8.71.7fl 63,血小板计数 血小板平均体积 例数,CD 281.2120.4109/L* 8.91.7 fl * 75,非IBD 181.053.8109/L 9.81.6 fl 121,28,29,30,治疗药物评估,31,氨基水杨酸类,剂型：片剂、粉剂、混悬剂、液体、泡沫剂及栓剂 口服制剂：依赖pH释放、树脂包衣（Asacol)、时间控制释放（Pentasa)、载体分子（SASP，奥沙拉嗪）

10、,32,作用机制,阻断花生四烯酸代谢产物：环氧酶通路（前列腺素D、E、I，前列环素，凝血恶烷A）；酯氧酶途径（LTB4等）； 抑制血小板活化因子； 清除氧自由基； 抑制巨噬细胞、嗜中性细胞的化学趋向性及黏附，SASP抑制黏附分子活化； 减少干扰素表达，阻断TNF-的产生； 抑制白介8； 抑制TNF-刺激的NF-B的活化,33,5-ASA类,维持UC的缓解期治疗； 所有衍生物疗效相仿，荟萃分析显示SASP略好； 80%不能耐受SASP者可接受5-ASA； 长期维持治疗减少75%的UC结肠癌变； 对CD的维持治疗疗效不佳 对活动性炎症（轻度UC及CD）较安慰剂好（3g/d）,34,临床验证（RCT

11、s）,美沙拉嗪：19组，2032例 与安慰剂有2倍差异 与SASP则无差异 Pentasa：615例回结肠CD，4g/d，16周 CDAI指数平均减少63分 安慰剂为45分,35,副作用,SASP副作用发生率10-45%，与剂量相关 美沙拉嗪不耐受达15%（腹泻、头疼、恶心、皮疹），与安慰剂相当。急性反应3%（血性腹泻） 罕见肾损（间质性肾炎、肾病综合征）,36,37,艾迪莎的产品特点 独创的超微丸缓释技术,38,独创的超微丸缓释技术,专利的 Sparklet 技术： 常用颗粒剂中最微小的一种 肠道PH值依赖性定点释放,39,Sparklet 最微小颗粒剂型,40,Sparklet PH 依赖

12、性定点释放,每一个颗粒都是完整的缓释系统,中性核心,ES层+美沙拉秦(PH7.0),EL层 (PH6.0),41,组成：甲基丙稀酸（MA） 甲基丙稀酸甲酯（ MMA ） 丙稀酸乙酯（ EA ） Eudragit L: MA-EA= 1:1, PH6.0 Eudragit S: MA-MMA=1:2, PH7.0,甲基丙稀酸酯聚合物,艾迪莎PH从属性辅料,42,部位 PH 平均通过时间,消化系统PH值分布梯度,胃 1-2 10分钟-1小时(空腹) 1-4小时(与食物),十二指肠 4-6 5-15分钟,空肠 6-7 2-3.5小时,回肠 7-8 3-6小时,结、直肠 7-8 3-4小时,43,高浓

13、度覆盖局部病灶,EL层有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分5-ASA在上消化道不被吸收，可直达远端病灶。 ES层保证活性成分5-ASA在末段回肠溶出起效，至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度 中性核心：不吸收，以原型排出体外,艾迪莎颗粒,44,主要5-氨基水杨酸药物的比较,45,艾 迪 莎 缓 解 期 有 效 预 防 复 发,46,缓解期维持治疗最重要,缓解期的维持治疗更重要,处于缓解期的患者比率( ),%,Ref: Kane S al et. Medication Adherence Is Associated WithImproved Outcome in Patients With Quiesce

14、nt UC,Gastroenterology 2000; 4: A886,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,0 5 10 15 20 25 30 （月）,P0.01,坚持维持治疗,未坚持维持治疗,47,有效预防复发,艾迪莎更高的缓解率,疾病缓解率( ),%,90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,0369,12,（周）,46%,61%,71%,60%,79%,60%,71%,57%,美沙拉秦颗粒,美沙拉秦片,P0.05,Ref: Cosimo Prantera al et.Mesalamine in the Treatment of Mild

15、to Moderate Active Crohns Disease: Results of a Randomized,Multicenter Trial. Gastroenterology 1999:116;521-526,48,艾迪莎的处方信息,49,皮质激素,口服：强的松、地米、布地奈德 静脉：氢考、甲强龙 经肛门给药：栓剂、泡沫剂 机制：抑制白介素转录，诱导NF-B稳定物IB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。 用于中重度UC及CD活动期治疗，维持期不用,50,用法,口服强的松40mg/d，对轻中度患者缓解率77%； 口服+经肛门给药优于单用； 60mg/d并不增加疗效，且

16、副作用大； 减药过快易复发； 15mg/d无效 重症者氢考100mg iv q6h7-14日 布地奈德用于回盲部CD或UC，疗效略差,51,临床验证,0.5-0.75mg/kg/d，17周，60%缓解，安慰剂仅30%； 1mg/kg/d，18周，83%缓解； 1mg/kg/d，连续7周不减量，92%缓解,52,皮质激素的疗效,诱导缓解率达48% 治疗开始30天内症状改善达38% 20%患者对激素抵抗 初期缓解者有45%于1年内成为激素依赖 CD患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。 APDW 2005 Seoul,53,54,免疫抑制剂,硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性IBD患者及维持期治疗； CD的维持治疗至少3-4年； 不耐受者可用6-mp;