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1、1,颅内动脉粥样硬化论坛,动脉粥样硬化与炎症,张星虎 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科,2,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：动脉管壁内胆固醇酯大量沉积，导致血管壁增厚和管腔狭窄 炎性反应在AS斑块发生及不稳定方面起重要作用,3,易损斑块,脂质核心大 纤维帽薄 巨噬细胞丰富 MMPs增加 平滑肌细胞少 管腔狭窄轻,4,AS病因,高血脂 高血压 糖尿病 代谢综合征 HDL缺乏,肥胖 吸烟 遗传 感染 ,5,感染与AS,与AS相关的病原体: 肺炎衣原体、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及空肠弯曲菌等 巨细胞病毒感染可加重载脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS形成 在AS患者
2、，肺炎衣原体、EB病毒及单纯疱疹病毒抗体滴度升高与AS进展相关（IMT增加） 感染诱发AS可能是通过分子模拟，微生物抗原与HSP或oxLDL具有相同的抗原表位,6,7,8,9,巨噬细胞释放TNF-、IL-1等使斑块部位的内皮由抗凝状态转变为促凝状态 tPA降低 TF、MMPs、内皮素-1、血小板激活因子、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素、IL-8及MCP-1增加 巨噬细胞产生的MMP使胶元蛋白纤维帽破坏，导致斑块不稳定及破裂,斑块部位腔内血栓形成机制,10,巨噬细胞,11,T细胞,12,相关炎性分子,IL-12在ApoE缺陷小鼠可减轻AS形成 IL-
3、18在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成 TNF-在AS斑块中上调，阻断TNF-活性可减轻ApoE的AS形成 血清中高水平hs-CRP、血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患者的AS进展密切相关 CRP能诱导粘附分子、TF及MCP-1表达，促进补体激活 血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增加可上调许多炎性因子及促凝血因子,13,14,炎性反应：有害,人及小鼠AS斑块中有大量CD4T细胞浸润，这些T细胞对oxLDL及HSP具有自身反应性 在ApoE缺陷并严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠，主动脉内脂质沉积显著减轻 巨噬细胞缺陷导致ApoE缺陷小鼠AS形成减轻 ApoE缺陷小鼠应用IFN
4、-加速AS形成,15,炎性反应：有害,在ApoE缺陷合并SCID小鼠，输入ApoE缺陷小鼠的CD4T细胞后，AS病变形成增加 过继转移的T细胞浸润到AS斑块内，并导致血循环中IFN-水平升高,16,炎性反应：有益,采用oxLDL免疫高胆固醇血症兔并LDL受体缺陷小鼠，使AS形成减轻 在LDL受体缺陷小鼠接种肺炎球菌疫苗减轻AS病变形成 在ApoE缺陷小鼠，脾切除后导致B细胞降低，AS明显加重，将脾细胞过继输入可显著降低病变发展 HSP65经鼻免疫也可诱导AS保护 免疫耐受：重复低剂量给予LDL或HSP可以诱导调节性T细胞的产生，抑制针对所给抗原的特异性体液或细胞免疫反应,17,18,炎症反应的
5、MRI评价,采用极小超顺磁性铁氧化物颗粒（USPIO）强化MRI可以在体显示斑块炎症 原理：外周应用铁颗粒后被血循环中的单核细胞吞噬，使部分巨噬细胞标记。标记的巨噬细胞到达斑块局部炎性部位时，也将细胞内的铁颗粒带到炎性部位。标记的巨噬细胞在炎症部位聚集导致T2*加权MRI信号丢失。 该方法已经用于颈动脉粥样硬化患者斑块炎性反应的评价,19,A：注射前右颈总动脉T2* 像 B：注射USPIO 后36小时 T2* 像,20,(A) 卒中后5天未强化 T1像；(B) 输入USPIO后 24小时T1像；(C)输入USPIO后 48 小时T1像 (D)未强化 T2*加权像；(E)输入USPIO后 24小
6、时T2*加权像；(F)输入USPIO后 48小时T2*加权像,21,AS的抗炎治疗展望,炎性反应在AS发生及进展中发挥作用 他汀类及阿司匹林等具有抗炎作用 应重新评价目前使用的与AS相关的药物 开发新的具有抗炎作用的药物,22,他汀类,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 抗炎及免疫调节作用 下调MHC II类分子、LFA-1等,使T细胞向Th2细胞转移，诱导抗炎细胞因子产生 抑制巨噬细胞 下调CRP及血清淀粉样蛋白A水平,23,24,抗血小板聚集剂,阿司匹林 抑制血小板上环氧化酶-1（COX-1）介导，导致血栓素A2降低 通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用，CO
7、X-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与COX-2合成酶一起表达 双密达莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,减轻斑块局部炎症及斑块破裂 氯吡格雷：能抑制炎性反应通路上的粘附分子表达,25,肾素血管紧张素系统抑制,ACEI降低MCP-1表达及斑块内巨噬细胞浸润 合用ACEI及ASP能降低AS斑块中NF-kB激活及CRP表达 在严重颈动脉狭窄的患者，给予ARB（厄贝沙坦）能显著斑块内巨噬细胞、T细胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加胶原蛋白的含量,26,细胞因子抑制,己酮可可碱是TNF-拮抗剂，能显著降低ApoE缺陷小鼠的斑块形成，使T细胞向Th2方向分化，增加IL-10产生
8、 糖皮质类固醇具有抑制T细胞、巨噬细胞及细胞因子的作用，但尚未进行临床试验观察对减慢及稳定AS形成的作用,27,MMP 抑制,多西环素（doxycycline）是四环素家族的一员，非选择性抑制MMP ICA内膜切除术前给予200 mg 多西环素治疗,斑块MMP1降低 MMP抑制剂主要作为抗癌药物，未来将探索在抗AS治疗方面的应用前景,28,大麻素类,大麻类衍生物9-四氢大麻酚(THC)可调节免疫功能 大麻类主要受体CB2在人及小鼠AS斑块中表达 给ApoE缺陷小鼠口服小剂量THC能抑制AS进展，提示CB2受体可能作为AS治疗的新靶点,29,疫苗接种,用ApoB-100抗原表位免疫AS动物模型可降低AS病变进展，减轻斑块炎症 AS保护免疫可通过脾细胞过继转移给未接受免疫的小鼠,30,谢谢！,
