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1、热休克蛋白热休克蛋白gp96Tgp96T细胞自体肿瘤免疫治疗细胞自体肿瘤免疫治疗 技术概括及临床应用技术概括及临床应用 主要内容主要内容 一、热休克蛋白gp96概况 二、临床应用情况 三、实施流程及注意事项 肿瘤的发病率：洪水猛兽肿瘤的发病率：洪水猛兽 2014中国肿瘤登记年报表明，我国每年新发肿 瘤病例约为312万例，平均每天8550人中招，每分钟 有6人被诊断为癌症，有5人死于癌症，人们一生中 患癌概率为22%。其中，肺癌、胃癌、肝癌成为发病 与死亡率最高的癌症，而乳腺癌、结直肠癌、宫颈 癌使女性健康受到威胁。 2013年河南省肿瘤登记年报显示， 2010年全省 新发肿瘤患者近24万人，超
2、过15万人被肿瘤夺去了 生命，发病率呈上升趋势，死亡率40年来翻了一倍， 且患者呈年轻化趋势 。 省内情况省内情况 什么是什么是肿瘤肿瘤？ 人体有人体有数千亿万个数千亿万个细胞组成，正常情况下，各种细胞均按细胞组成，正常情况下，各种细胞均按 照规则秩序井然发展着。一旦身体遭受照规则秩序井然发展着。一旦身体遭受外来有害物质外来有害物质，包，包 括化学、物理、生物的；或者是括化学、物理、生物的；或者是身体内部有害物质身体内部有害物质刺激，刺激， 一些细胞有可能无限制分裂、增殖、扩散，即癌细胞。一些细胞有可能无限制分裂、增殖、扩散，即癌细胞。 癌症就是由机体正常细胞异常增殖所形成的新生物。癌症就是由
3、机体正常细胞异常增殖所形成的新生物。 司令“不作用”、外周“乱作为”、内忧外患、黑社会司令“不作用”、外周“乱作为”、内忧外患、黑社会 肿瘤的形成就是中枢性调控系统“不作为”、外周器官肿瘤的形成就是中枢性调控系统“不作为”、外周器官/组织的调控系组织的调控系 统“乱作为”，肿瘤就是典型的“黑社会”，自我膨胀，破坏社会稳统“乱作为”，肿瘤就是典型的“黑社会”，自我膨胀，破坏社会稳 定，破坏警察系统（免疫系统）。肿瘤好比组建了一个体内的独立王定，破坏警察系统（免疫系统）。肿瘤好比组建了一个体内的独立王 国，这是肿瘤难治的根源。国，这是肿瘤难治的根源。 “良性精神刺激可能改变了癌细胞的代谢，同时影响
4、到免疫系统。”这“良性精神刺激可能改变了癌细胞的代谢，同时影响到免疫系统。”这 提示了精神行为可能对肿瘤产生影响。提示了精神行为可能对肿瘤产生影响。 （1）肿瘤不是外来的，而是自体）肿瘤不是外来的，而是自体细胞突变来的细胞突变来的。 （2）肿瘤是一种慢性病。（）肿瘤是一种慢性病。（2006年年WHO） （3）肿瘤是一种难治性、非传染性疾病。）肿瘤是一种难治性、非传染性疾病。 对肿瘤的三大共识对肿瘤的三大共识 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 手术手术 化疗化疗 放疗放疗 生物免疫治疗生物免疫治疗 分子靶向治疗分子靶向治疗 目前的主要治疗手段目前的主要治疗手段 新兴的治疗手段新兴的治疗手段 手术手术
5、 不能清除残留的肿瘤不能清除残留的肿瘤 细胞，绝大多数患者细胞，绝大多数患者 术后将复发术后将复发 放化疗放化疗 同时杀伤身体同时杀伤身体 正常的细胞，正常的细胞， 毒副反应很大，毒副反应很大， 患者难以承受患者难以承受 生物靶向治疗生物靶向治疗 和免疫治疗和免疫治疗 良好的应用前景，良好的应用前景， 成为肿瘤治疗的第成为肿瘤治疗的第 四模式。四模式。 什么是肿瘤的免疫治疗？什么是肿瘤的免疫治疗？ 肿瘤免疫治疗的肿瘤免疫治疗的目的目的是通过增加肿瘤细胞的免疫是通过增加肿瘤细胞的免疫 原性，或调动宿主的免疫系统，从而控制和杀伤肿原性，或调动宿主的免疫系统，从而控制和杀伤肿 瘤细胞。瘤细胞。 临床
6、上先用常规疗法清除大部分肿瘤细胞，再使用临床上先用常规疗法清除大部分肿瘤细胞，再使用 生物学治疗方式清除、杀伤少量的残留或扩散的肿生物学治疗方式清除、杀伤少量的残留或扩散的肿 瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤 的复发。的复发。 生物生物免疫免疫治疗：治疗：最有前途最有前途 生物治疗，是继手术、放疗、化疗之后的第四类治疗方生物治疗，是继手术、放疗、化疗之后的第四类治疗方 法，是利用和激发机体免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌法，是利用和激发机体免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌 细胞；细胞； 主要包括：细胞生物治疗、基因治疗、免疫治疗、抗血主要包括：细
7、胞生物治疗、基因治疗、免疫治疗、抗血 管生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等；管生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等； 生物治疗目前属于生物治疗目前属于第第三类三类医疗医疗技术技术。 生物免疫治疗：是大势所趋生物免疫治疗：是大势所趋 19841984年，美国国立年，美国国立卫卫生研究院（生研究院（NIHNIH）正式把免疫治）正式把免疫治疗疗和手和手术术、 、 放放疗疗和化和化疗疗一起作一起作为为治治疗肿疗肿瘤的主要瘤的主要疗疗法之一。法之一。 20062006年年， ，在美国在美国举举行的行的癌症年会上癌症年会上， ，著名免疫学家、著名免疫学家、NIHNIH外科外科 部主任部主任Steve
8、n RosenbergSteven Rosenberg博士博士指出：指出：“ “免疫免疫治治疗疗是目前知道的是目前知道的 唯一唯一一种有望完全消一种有望完全消灭灭癌癌细细胞的治胞的治疗疗手段，手段，2121世世纪纪将将是是肿肿瘤瘤 生物治生物治疗疗的世的世纪纪。”。” ASCO 2012: Immunotherapy Comes Of Age At (免疫治免疫治 疗时疗时代来代来临临)。 。 ASCO2013: Immune Therapy Wins Praise(免疫治免疫治疗赢疗赢得得 了了赞赏赞赏) 生物免疫治疗：备受瞩目生物免疫治疗：备受瞩目 ASCO 2014: A New Age
9、 of Immunotherapy(免疫治疗的新时免疫治疗的新时 代代)。Dr. Clifford Hudis(2014ASCO会议主席会议主席)指出指出:在在8-10年年 内，将有内，将有80%左右的晚期肿瘤病人应用肿瘤免疫治疗。左右的晚期肿瘤病人应用肿瘤免疫治疗。 ASCO2015: Advance of the Year（肿瘤免疫治疗年）。（肿瘤免疫治疗年）。癌症癌症 免疫疗法先驱免疫疗法先驱Suzanne L. Topalian博士，因其在博士，因其在PD-1和和PD- L1免疫治疗研究的突出贡献，被授予“免疫治疗研究的突出贡献，被授予“David A.Karnofsky Memori
10、al Award”。 肿瘤免疫治疗分类 免疫治疗免疫治疗 被动免疫被动免疫 细胞因子细胞因子 IL,TNF,IL,TNF,胸腺肽胸腺肽 过继免疫细胞过继免疫细胞 NK,DC,CIK,CTL,CARNK,DC,CIK,CTL,CAR- - T,T, 抗体抗体 靶向药物（靶向药物（PDPD- -1 1，赫，赫 赛汀）赛汀） 主动免疫主动免疫 非特异性主动免疫治非特异性主动免疫治 疗疗 卡介苗，短小棒状杆卡介苗，短小棒状杆 菌、超抗原、扶正固菌、超抗原、扶正固 本的中药等本的中药等 特异性主动免疫特异性主动免疫 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 肿瘤疫苗的概念肿瘤疫苗的概念 原理：通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤
11、细胞 或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫反应，增强 机体的抗癌能力。 肿瘤疫苗是近年研究的热点之一。 肿瘤疫苗的生物学特性 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带 有肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)或 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA) 激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所 引起的免疫抑制状态，提高自身免疫力来消灭肿瘤。 有效打击肿瘤，防止转移、复发且不伤及无关组织 其抗肿瘤特异性和免疫记忆性是其他方法所不能比拟的。 肿瘤疫苗的困境肿瘤疫苗的困境 如何获得TSA和TAA 目前使用的抗原大多是相关性
12、抗原(TAA)，它们在肿瘤组 织上强烈表达的在正常组织上也有表达，免疫系统对这些 抗原已经“习以为常”。 运气好的，可以找到一两个突变的肿瘤特异性抗原(TSA)， 但是这些抗原常常只对小于5%的某类肿瘤有效。 肿瘤诱导免疫抑制机制，抑制疫苗作用 热休克蛋白热休克蛋白gp96gp96 未见有突变报道未见有突变报道 50%同源同源 高度保守高度保守 分子伴侣分子伴侣 分子结构分子结构 热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs) 是机体 细胞在一些应激原诱导下，高效表达的一组蛋白质。 根据其相对分子量可分为6个家族：HSP100、HSP90、 HSP70、HSP60、HSP40和
13、小分子热休克蛋白。 肿瘤细胞内HSP作为载体与肿瘤特异性的抗原肽结 合，产生HSP-多肽复合物(HSP-PCs)，诱导肿瘤特 异性免疫；通过激活肿瘤特异性T细胞，有效清除 肿瘤细胞。 因此由自身肿瘤组织纯化制备的HSP-PCs可作为有 效疫苗，激活抗肿瘤能力。 热休克蛋白热休克蛋白gp96gp96概述概述 gp96自体免疫治疗肿瘤技术的基本原理 从从术后肿瘤组织中提取针对术后肿瘤组织中提取针对患者的特异性患者的特异性gp96gp96- -肿瘤抗原肿瘤抗原复合物复合物， 一对一精准治疗，个体化定制。一对一精准治疗，个体化定制。 皮下注射皮下注射gp96gp96- -肿瘤抗原复合物，通过抗原呈递细
14、胞（肿瘤抗原复合物，通过抗原呈递细胞（APCAPC）将结）将结 合的抗原呈递給合的抗原呈递給MHCMHC分子，激活肿瘤特异性分子，激活肿瘤特异性T T细胞。细胞。 肿瘤肿瘤特异性特异性T T细胞有效杀伤和清除残留的休眠肿瘤细胞、肿瘤干细细胞有效杀伤和清除残留的休眠肿瘤细胞、肿瘤干细 胞，防止肿瘤复发胞，防止肿瘤复发 。 热休克蛋白热休克蛋白gp96gp96概述概述 gp96Tgp96T细胞疫苗的研发细胞疫苗的研发 中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室 是国内唯一一家系统研究“基于gp96的肿瘤自体免疫治疗” 的课题组，从gp96的制备到免疫激活T细胞都有丰富的经验。 该课题组围绕
15、该技术在国际顶级医学杂志发表近30余篇相 关论文，核心技术拥有自主知识产权，技术成果处于国际领 先水平，相关项目先后得到国家863 项目、国家973项目、中 科院重大项目、自然科学基金项目支持。 研发人：孟颂东，中国科学院微生物研究所病原微生物与 免疫学院重点实验室，研究员，博士生导师，该课题组长。 研究成果在Lancet, Hepatology, PNAS, Clinical Cancer Research, Molecular Oncology, Cancer letter, International Journal of Cancer, Journal of Immunology, J
16、ournal of Virology, Scientific Reports, European Journal of Immunology, Vaccine等杂志发表论文三十多篇， 获得1项PCT美国专利和5项国家发明专利授权，并申请国家发明专利8项 。 建立了gp96蛋白三步纯化方法 JIM, 2002 发表论文发表论文 1. Songdong Meng, Tong Gao, George F. Gao, Po Tien. 2001. HBV-specific peptide associated with heat shock protein gp96. Lancet, 357(17): 528-529. 2. S
