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1、论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 . 3 1.1 已上市或正在开发的他汀类药物. 3 1.2 作用. 4 1.3.应用前景. 4 2.基本骨架. 5 3.构效关系. 6 3.1 理化性质及药动学特性. 8 3.1.1.溶解度. 9 3.1.2.亲脂性. 9 3.1.3.吸收方面. 9 4.总结. 9 5【参考文献】. 10,1,1,论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够 调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应 少，在临床上，他汀类
2、药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物 的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从 其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架 降脂性 构效关系 对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀) 和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、 pitavastatin) 已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表 1 表 1 他汀类药物概况,2,2, 药名 英文名
3、 商品名 上市时间(年) 洛 伐 他 汀 Lovastatin 美 降 之 1987 辛 伐 他 汀 Simvastatin 舒 降 之 1988 普 伐 他 汀 Pravastatin 普 拉 固 1989 氟 伐 他 汀 Fluvastatin 来 适 可 1994 阿 托 伐 他 汀 Atorvastatin 立 普 妥 1997 西 立 伐 他 汀 Cerivastatin 拜 斯 亭 1997 罗 伐 他 汀 Rosuvastatin - 2003 匹 伐 他 汀 Pitavastatin - 处 于 注 册 前 1.2 作用 此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-C
4、oA)还原酶，阻断细胞 内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主 要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平 降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白 B-100，从而减少富含甘油三酯 AV、 脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做 冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成 为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白 E4 水平下降。 作用过程如下： 他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与 HMC-CoA 相似，可在胆固醇合成的早
5、期,3,3,阶段竞争性抑制 HMC-CoA 还原酶活性，从而降低 LDL-C 的浓度。 负反馈调节使肝细胞表面 LDL 受体代偿性增加，致使血浆 LDL 降低，继而导致 VLDL 代谢加快。 1.3.应用前景 他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做 冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成 为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白 E4 水平下降。这些将扩大 HMG-CoA 还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断 扩大，其主要的研究领域有：,4,4,1 骨质疏松症；,2 老年痴呆症治疗；,3心脏病治疗；
6、,4 器官移植；,5 中风治疗；,6 糖尿病治疗,2.基本骨架 以下为他汀类药物的几种结构 阿托伐他汀,匹伐他汀,结合以上两种他汀类药物的结构， 可以总结出其基本骨架如下：,A 部分：一个与 HMG 结构类似的、-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基 团。,5,5,B 部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶 解性和药动力学特性。 C 部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。 3.构效关系 A 部分：分为内酯结构（活性较低），开环结构。构象：两个羟基位于两手性碳 上并处于顺式、 -羟基为 R 构型才能保证药物活性。，-二羟基戊酸是发 挥抑制活性的必
7、需基团，对 HMG-CoA 还原酶有抑制作用。通过该基团，他汀发挥 抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。 B 部分：以共价键连接到 3,5- 二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性 的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合 苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。），它在药物与还原酶的结合中起 重要作用。取代基可分为： 邻位 1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基 邻位 2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷 其他位：极性取代基（抑制作用加强） 取代基如下图所示： 其 他 位 邻 位 2,6,6,邻位 1 C 部
8、分：可分为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔 基、氧亚甲基。为母环上的取代基，它们决定药物溶解性和药动学性质。连接 A 和B 部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基 或氧亚甲基取代则活性明显下降。若为乙烯基时。A 和 B 部分需处于反式位置， 若为顺式则会导致活性明显下降。 C 部分结构举例： 阿托伐他汀：,7,7,氟伐他汀,理化性质及药动学特性 相较于洛伐他汀与辛伐他汀，普伐他汀结构中用羟基取代前两者中的一个甲基， 亲水性较大。氟伐他汀和之后开发的他汀类药物在疏水性环状结构中均有氟苯取 代基，表现出两亲性。而舒瑞伐他汀引入甲磺酰胺基，具有较强
9、的亲水性。由结 构导致的不同亲水/亲脂性决定了药物在体内跨膜转运的方式，影响吸收、分布、 肝脏提取及代谢排泄的不同特征。 溶解度 市售类他汀类药物中除洛伐他汀、辛伐他汀外，其余均成钠盐或钙盐，成钠盐的 药物均能溶于水，成钙盐的药物在水中的溶解度较低。,8,8,亲脂性 洛伐他汀、辛伐他汀为内酯化合物，logD 值较大，亲脂性较强，其余他汀类药 物均为开环羟基酸化合物，相应 logD 值较小，亲脂性较弱，其中普伐他汀、瑞 舒伐他汀因疏水性环状结构上分别各有一个羟基及甲磺酰胺基，使得这两个药物 表现为亲水。 吸收方面 市售他汀类药物均由小肠吸收，匹伐他汀在结肠中也有少量吸收。药物溶解及亲 水/亲脂性
10、决定了药物的吸收程度。所有药物给药后均迅速吸收，在 4h 内达峰， 吸收率 3098。普伐他汀、瑞舒伐他汀水溶性好，在胃肠道能迅速溶解， 但不易通过被动扩散透膜主要是通过主动转运进入肝细胞。氟伐他汀的两亲性使 其易于溶解，同时也能通过被动扩散透膜。由于肝首过提取，除西立伐他汀生物 利用度为 60外，其余他汀类药物的利用率均较低。洛伐他汀与辛伐他汀进入 体内后会首先转换成有效的抑制剂，再通过被动扩散透膜吸收 4.总结 他汀类药物特殊的结构决定了其发挥药效的有效性。除氟伐他汀外，他汀类类药 物吸收不完全。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。辛伐他汀 （ Simvastatin 是洛伐他汀（ L
11、ovastatin ）的甲基化衍化物， 美伐他汀 （Mevastatin，）药效弱而不良反应多，未用于临床，目前主要用于制备它的化 衍化物普伐他汀（Pravastatin）。洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构 中的其内酯环打开才能转化成活性物质；相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀 本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有 亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 对于他汀类药物的开发，改造母环是其研究热点，在设计新药时，除包括基本结,9,9,构外，还应适当引入极性取代基，增加亲水性，以提高药物溶解度和肝脏提取率。 5【参考文献】 周小华、周天红 .辛伐他汀5mg 与普伐他汀10mg 治疗高胆固醇血症的比较J 中国新药与临床杂志. 1998.17:152-153 罗雪琚.舒降之临床应用进展J，心血管病学进展，1998.19:6569 3.Lusis AJ.Atherosclerosis J.Nature，2000,407:234 张美慧、梁大伟.他汀类化合物构效关系研究进展.中国药物化学杂志，2014,4 吴万泰.羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂发展与构效特征.中国新药与临床 杂志.2000.5.19(3)214-216 尤启东.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展.中国药学杂志，2003,6,10,10,
