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1、临床药理学复习指南（04 级药理+临床） 一、概论及临床试验 安慰剂（placebo）：本身并无药理作用，但在一定条件下，可产生效应，如镇痛、镇静等，作为阴性对照。可用 于、疼痛、溃疡病、高血压、心绞痛等慢性病。急、重病人、儿童和有特效药者不用安慰剂。 双盲法（double blind）：临床研究的实验方法。实验中参加工作的医务人员及受试者均不知道病人接受的药物是 试验药还是对照药，只有主持研究的人保留用药名单，以备必要时采取措施保障病人的安全。双盲实验要求被试 药及对照药在剂型、外观一致色、香、味等方面尽量一致。双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对 试验结果的影响。 临床试验分四期
2、：期：主要为正常人 healthy volunteers；-：病人 patients 期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为 II 期临床提供安全有效的给药方案。 对象：健康志愿者 基本原则： 1、Tolerance 人体耐受性试验； 2、Pharmacokinetics 药代动力学试验：在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定 期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性做出初步评价。 对象：病人 基本原则：4R：代表性、重复性、随机性、合理性(representative, replication, randomization,
3、rationality) 四项原则：无效假设（null hypothesis）；对照（control）；随机（randomization）；双盲和安慰剂（double blind, placebo） 期临床试验 II 期的延续，扩大的临床试验，要求在多个中心进行（不少于 3 个），可不用盲法。一般要求 300 例。 目的：在较大范围内（多中心）评价新药，明确有效性和安全性。 IV 期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。 目的：进一步考察新药的安全有效性，发现发生率较低的不良反应。 包括：1、扩大临床试验范围 2、特殊对象临床试验 3、补充临床试验 二、血浆药物浓度及监测的临床意义 治疗
4、药物监测（TDM） 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），是近三十年来形成的临床医学分支，是临床药理研究的重要 内容。 目的：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓 度与疗效季度兴建的关系，进而设计或调整给药方案。 意义：给药方案个体化。 在什么情况下，那些药物需要 TDM： 1、毒性大，血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2、药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物 3、在某些病理状态下 4、合并用药时，药物之间的相互作用 5、需要长期服用的药物 6、中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物 三
5、、临床药物动力学基础 药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）：是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内 过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。,1,临床药物动力学（clinical pharmacokinetics）：将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处 置的动力学过程。 1、一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc，积分后得： c=c0e-Kt，c0 为初始血浆药物浓度，K 为一级消除速率常数 2、零级速率（zero-order rate
6、) 药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式： dc/dt=-K0，积分后得：c=c0-K0t，K0 为零级消除速率常数 四、药物处置及转化（这部分好像没有说，可能是我没听清，麻烦大家自己总结一下吧） 五、遗传药理学 (Pharmacogentics) 单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。 特点： 家族性强 在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 多基因遗传 由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定
7、遗传特性。 特点： 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； 基因之间无显性和隐性之分； 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。 人群分布呈正态分布虽有家族性，并不按孟德尔规律传递。 药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响） 羟化反应的遗传变异：异奎胍的 4 位羟化反应，S美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 乙酰化反应的遗传变异：快乙酰化者，慢乙酰化者 药物反应的遗传多样性 红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶的遗传缺陷（新书 P134） 如右图所示： GSH：保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH 的氧化，从 而稳定细胞膜防止溶血。 Hb.Fe3+：红细胞
8、稳定性减少，脆性增加，出现急性溶 血反应。 此缺陷为X-联不完全显性遗传。 六、妊娠期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的 312 周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器 官畸形。 妊娠 12 周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠 4 个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作
9、用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少,2,女阴道腺癌。 药物对胎儿危害的分类标准 美国 FDA 于 1979 年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为 A、B、C、D、X 五类。 A 类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B 类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、 磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 C 类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、 盐酸异丙嗪等。 D 类：临床有资料表明对胎儿有危
10、害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊 厥药苯妥英钠，链霉素等。 X 类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。 七、老年人用药 老年人药效学特点 心血管系统变化对药效学的影响 1、老年人每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降，总外周阻力上升，压力感受器的敏感性降低。 2、对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降，对受体激动药和阻断药反应性均降低，应用降压药、利尿药易 引起直立性低血压。 3、老年人肝合成凝血因子的能力衰退，血管发生退行性病变，止血反应减弱，对肝素和口服抗凝血药物非常敏 感、一般治疗剂量可引起持久血凝障碍，并有自发性内出血的危险。 神经系统变化对药效学的
11、影响 1、老年人脑萎缩，脑神经细胞数目减少，脑血流量降低，导致中枢神经系统机能减退。 2、中枢抑制药的作用增强，吗啡的镇痛作用时间显著地长于年轻人，呼吸更易抑制； 3、中枢抑制性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向； 4、氨基苷类抗生素、依他尼酸易致听力损害等。 内分泌系统的变化对药效学的影响 1、老年人各种激素受体数量的改变，导致对药物反应性的差别。 2、更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适症状和防止骨质疏松。但不宜大量长期使用。 3、老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力下降，大脑对低血糖的耐受力亦差，使用胰岛素，易引起低血糖反应或昏 迷。 4、老年人的免疫功能
12、减弱，当无肝、肾功能障碍患者，感染时抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长，以防 感染复发。 八、疾病对药物作用的改变 1、药物经肾排泄的两个基本因素 A：药物本身的性质脂溶性。 B：肾排泄功能内源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance, CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。 内生肌酐清除率：计算公式 Scr= 尿肌酐 mol / L 尿量/每分钟，Ccr1.73m2/m2, 粗略计算 男性病人：Clcr100/Ccr-12,3,血肌酐 mol / L 正常值：80-120ml/min 40
13、 岁Ccr 每年下降 1ml/min 70 岁正常值为正常值 60% 2、内源性肌酐清除率的推算 下列公式可近似计算 CLcr:,女性病人：Clcr80/Ccr-12 Ccr 位肌酐浓度 考虑体重和年龄 男性病人： CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr，女性病人： CLcr=0.8CLcr(男) W：体重；Y：年龄 3、肾功能低下时，剂量调节因子的计算 查表法 (2)计算法,剂量调节因子,1,可分为：生理依赖性（physiological dependence），又称身体依赖性（physical dependence）；精神依赖性（psychic,4,F (Kf 1) 1,F
14、：原形药物排泄百分率 Kf：相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率120ml/min 3、肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节） 原形药物经肾排泄50 CLcr50正常值 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者 4、剂量调节因子的应用 肾功能低下时调节剂量的步骤 先确定肾功能正常者的剂量 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄的百分比 估计病人的相对肾功能 求得肾功能低下时剂量调节因子(A) 如剂量不变，可改变给药间隔。 5、肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。 药物代谢及排泄；胆汁分泌；糖代谢；蛋白质合成；血液循环；凝血功能 6、肝病对药物代谢影响的两种学说： 有病肝细胞学说：使高、低清除率
15、药物的药酶活性均降低；对低萃取率药物清除率影响明显；对高萃取率药 物影响较小。 存在完整肝细胞学说：肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也正常；高萃取率药物萃取率下降。 7、药物对肝脏的损害 损害肝脏的药物有两类：剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性；变态反应性肝病变。 九、药物滥用 药物滥用（drug abuse）： 广义的药物滥用是指不合理应用药物。 狭义的药物滥用指的是与医疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性（或称依赖潜能）的药物，用 药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。 药物依赖性（drug dependence，物质依赖性 s
16、ubstance dependence）： “药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或 定期使用该药物的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或者为了避免由于停药所引起的严重身体不 适和痛苦。” P178：指在具精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物 还会使机体形成一种特殊身体状态。这些特殊的精神或身体状态表现为欲求定期或不间断的反复用药，以体验用 药后的心理效应，或避免由于停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。这种状态有时伴有对该种滥用药物的耐受 性。,(2) 非胰岛素依赖型(型)糖尿病；,5,dependence）；交叉依赖性（cross-dependence）。 药物耐受性（drug tolerance） 定义：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。 特点：对药物不同作用的耐受程度并非完全相同（如吗啡）。具有可逆性。交叉耐受性化学结构或作 用机制类似的药物。 药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。 不良反应：与药物的治疗用途无关的，能够引起病人不适
