自身免疫性肝病的诊治PPT

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1、,自身免疫性肝病的 诊断及治疗 北京地坛医院感染二科,2,自身免疫性肝病概述(Autoimmune lver disease，ALD),自身免疫性肝病是一组由自身免疫异常导致的肝脏疾病，特点血清中存在自身抗体，包括： - 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis） - 自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis) - 原发性硬化性胆管炎（ Primary Sclerotic Cholangitis ) - 自身免疫病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(ss)等肝脏受累等,3,自生免疫性肝病的共性,发病与免疫有关，常伴有胆汁淤积 临床具有自身免疫病

2、的一些表现 有自身抗体的异常 有ALP和GGT升高；部分有球蛋白增高 诊断要点依靠症状、自身抗体和肝穿病理 治疗多采用激素和免疫抑制剂 预后多不乐观（慢性病）,4,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎(AIH) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 自身免疫性肝病重叠综合症（ OS ）,5,自身免疫性肝炎-概述,定义：是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。 发病率：170/100万，约占慢性肝炎的（10%-20%），黄种人较低。 发病在10-30岁及40岁以上存在2个高峰，女性多见（70%以上）。 临床上绝

3、大多数病人表现为慢性肝炎，约40病人以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。,6,自身免疫性肝炎-发病机制,病因及发病机制： - 尚未明确，目前认为遗传易感性是主要因素。而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫，AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：T细胞介导的细胞毒性作用。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。 - 例：目前认为细胞色素P450IID6（LKM-1靶抗原）是促发2型AIH的自身抗原 ，与1型疱疹病毒和HCV等多个抗原决定簇相似。,7,自身免疫性肝炎-临床表现,临床表现： - 发病多隐袭，30%发

4、现时已发生肝硬化 - 一般肝炎症状：乏力、纳差、厌油、右上腹不适、瘙痒、发热、体重减轻等 - PE：皮肤巩膜黄染，肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门脉高压体征 - 有时伴SLE、SS或甲状腺疾病,8,自身免疫性肝炎-实验室检查,（一）肝功能检查 - 血清转氨酶多轻度升高，急性肝炎可达上千。 - 胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高。 - 碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBC或肝癌。 （二）免疫学检查 - 血清-球蛋白和IgG升高，其水平可反映治疗效果。 - 自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗。（包括ANA、SMA、LKM1、LCl、anti-SLA/anti-LP、ASGPR、pA

5、NCA。）,9,自身免疫性肝炎-病理,1、最主要的组织学改变是界面性肝炎（interface hepatitis），汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成 2、病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死 3、肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结和（或）点状、碎片状坏死。 4、汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，无铜沉积,10,诊断：（2010年美国肝病研究学会） - 排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病； - 转氨酶显著异常； - 高球蛋白血症，-球蛋白或IgG正常上限1.5倍； - 血清自身抗体阳性，ANA、SMA或LMKl抗体滴度1：80（儿童1：2

6、0）； - 肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润。,自身免疫性肝炎-诊断标准,11,自身免疫性肝炎-评分表,不典型的病例可参考自身免疫性肝炎诊断标准量表： 注意：约20%PBC会被诊为AIH,12,自身免疫性肝炎-评分表,不典型的病例可参考自身免疫性肝炎诊断标准量表： 注意：约20%PBC会被诊为AIH,13,自身免疫性肝炎-分型及意义,分型： 1型：以ANA和（或）SMA阳性为特征，SMA可能是小儿患者1型AIH的唯一标志。最常见，约占80。多数患者对免疫抑制剂的治疗效果好。 2型：特征为抗LKM-l和（或）抗LC-1阳性 ，仅约4可检测出ANA和（或）SMA。儿童多见，此型约占AIH

7、的4。可快速进展为肝硬化，复发率高，对糖皮质激素的治疗效果较差（II-A、II-B？) 3型：特征为抗-SLA及抗-LP阳性。激素治疗反应与1型相似。在ANA、SMA和抗-LKM1自身抗体阴性患者中，抗-SLA/LP可能是唯一的标志。 4型：小部分AIH患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，有人称之为型，对糖皮质激素治疗有效。,14,自身免疫性肝炎-治疗,（一）免疫抑制药物治疗 1、适应症： - 成人转氨酶明显升高（正常上限10倍）；转氨酶中度升高（正常上限5倍）伴血清球蛋白明显升高（正常上限2倍）；组织学见桥状坏死或多小叶坏死。 - 儿童一旦诊断即应开始免疫抑制治疗。,15,自

8、身免疫性肝炎-治疗,2、无适应症： - AST或球蛋白正常或接近正常的无症状者； - 非活动性肝硬化或轻度； - 严重白细胞减少（2.5x109/L)或血小板减少（50 x109/L); - 压缩性骨折、精神病、脆性糖尿病、高血压未控制； - 已知对强的松及硫唑嘌呤不耐受者。,16,自身免疫性肝炎-治疗,3、成人治疗方法： - 激素与硫唑嘌呤合用：强的松30mg/d，四周内减至10mg/d，联合硫唑嘌呤。硫唑嘌呤50mg/d（美国）或1-2mg/kg/d（欧洲）硫唑嘌呤每3周减25mg。 - 单用激素：强的松40mg-60mg/d，四周内减至20mg，此后每周减2.5mg 注：首选联合治疗，强

9、的松可用等计量强的松龙替换,17,自身免疫性肝炎-治疗,4、 停药复发后治疗方案 -,18,自身免疫性肝炎-治疗,5、治疗失败 - 约有2040的患者无效。 - 对上述治疗无效者，有人试用环孢霉素A、FK506、西罗莫司、环磷酰胺等治疗，马替麦考酚酯2g/d应用经验较多，被认为是最有希望的药物。 - 儿童初次治疗失败可加大强的松及硫唑嘌呤剂量，可列入肝移植候选。,19,自身免疫性肝炎-治疗,（二）肝移植 - 进展至失代偿期肝硬化，终末期肝病模型评分大于15分，或满足肝移植标准的肝癌患者可考虑肝移植。 - 病人及移植物5年存活80-90%,10年存活率75%，但复发率可达42%。 （三）一般肝炎

10、、肝硬化并发症治疗,20,原发性胆汁性肝硬化-概述,定义：是一种原因不明的胆汁性肝硬化，主要表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症，由于长期持续肝内胆汁淤积，最终演变为再生结节不明显的肝硬化。 发病率：40-150/100万 女：男1020：1，常见于中老年女性 PBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。,21,原发性胆汁性肝硬化-概述,病因和发病机制： - 病因尚不清楚，可能具有遗传易感性。环境因素、病毒、细菌、化学物质等启动自身免疫反应。细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4和CD8T淋巴细胞持续损

11、伤胆小管。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现。 - 例：推测与抗原丙酮酸脱氢酶E2亚单位有关（ PDC-E2） -对应AMA-M2靶抗原,22,PBC-临床表现,临床表现： - 皮肤瘙痒、黄疸及一般肝病表现 - 骨软化、骨质疏松、腹泻、营养不良、胃肠出血、腹水等，可并发肝癌。 - PE：肝掌、蜘蛛痔、黄色瘤注等，肝中度或显著肿大，脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、门静脉高压症。 - 可合并干燥综合征(5-10%)、桥本甲状腺炎(25%)等,23,PBC-临床表现,注：黄色瘤：由于血脂、胆固醇持续增高，组织细胞吞噬大量胆固醇沉积于皮肤而形成，常见于内疵、颈、手掌等部位,24,PBC-实验室检

12、查,（一）肝功能检查： - 主要为胆汁淤积性黄疸的改变。 - 碱性磷酸酶（ALP）与-谷氨酰转移酶（-GT）升高为主，可先于黄疸初现，增高26倍。 （二）免疫学检查 - 血清免疫球蛋白增加，特别是IgM； - 9095以上患者AMA阳性，AMA的特异性可达98，其中以M2型的特异性最好（M2、4、8重，M2、9轻）；约50的患者ANA和（或）SMA阳性。 （三）影像学检查 - 超声、CT、MRI除外肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，。,25,PBC-病理,病理 - 肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状,26,PBC-病理,病理： - 非化脓破坏性肝内小

13、胆管炎，或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主，病变以汇管区为主。人为分为4期：胆小管炎期胆小管增生期纤维化肝硬化。,27,PBC-诊断,诊断标准如下（2009年AASLD） -（1）胆汁淤积性的生化学证据，主要指ALP升高； -（2）血清AMA阳性（AMA阳性人群中不到10%进展至PBC） -（3）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。 以上3项中2项符合者可确诊。,28,29,PBC-治疗,一般对症治疗 - 饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。 - 针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素A、D3、K，并注意补钙。 - 瘙痒可用严重者可试用离子交换树脂一考来烯胺（消胆胺），或利福平及鸦片类药物。

14、 - 雷诺症等其它合并症治疗,30,PBC-治疗,药物治疗： （一） 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）（首选）对本病的疗效已得到肯定；该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少HLA I类和类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病进展，对有效病例宜长期服用。UDCA的最适剂量尚未确定，目前多主张1315mg/（kg/d）（中等剂量）最大可用至25mg/kg/d（安全有效，诊断即用，越早期应用效果越好） 注：应答良好日前被定义为血清胆红素1mgdll、ALP3 UL

15、N、AST2 ULN(巴黎标准)，,31,PBC-治疗,药物治疗： （二）免疫抑制剂-对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。 - 布地余德(糖皮质激素)与UDCA联合应用可改善早期PBC的生化指标和肝脏组织学，对单独UDCA治疗应答不全者推荐使用，但不主张应用在肝硬化病人。 - 环孢菌素：有报道发现89患者瘙痒和黄疸减轻，肝功好转，AMA滴度下降，两年后肝病理组织学病变进展显著少于对照组。,32,PBC-治疗,药物治疗： - 氨甲喋呤：小剂量冲击疗法(15mg/w)对肝硬化前期PBC病例有效，可诱导早期病例临床缓解，疗效有待

16、进一步观察 （三）腺苷蛋氨酸和S-腺苷甲硫氨酸： 增加谷胱甘肽合成，维持肝细胞膜完整，改善胆汁排泄。对胆汁淤积伴肝细胞损伤者疗效显著。还有一定的抗纤维化作用。 （四）抗纤维化药物： 秋水仙素有一定疗效。与UDCA合用对早期PBC有益。,33,PBC-治疗,肝移植治疗 - 强烈建议：血清胆红素大于103umol/l，生活质量严重下降的失代偿期肝硬化，或伴难治性腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血，预计生存时间小于1年的患者。 - 患者及移植物5年存活率85-95%左右。（2009年欧肝会建议）,34,原发性硬化性胆管炎-概述,定义：是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。 发病率：为8.5/10万13.6/10万 男性患者多见，男女比例为（1.52.0）1.0，约2/33/4的