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1、血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策略,1,主要内容,血液肿瘤患者感染性疾病特点 血液肿瘤患者感染性疾病的诊断 血液肿瘤患者感染性疾病的治疗,2,感染是血液肿瘤患者的一大威胁,Tessier J 和Sifri CD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1 血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2,感染发生率,感染病死率,百分比,对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析,1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、韩冰等.中华医学杂志.200
2、6;10:664-668 .,N=2388,3,多因素导致血液肿瘤患者易发感染,中性粒细胞缺乏,血液疾病本身,白细胞减少,免疫抑制,化疗或放疗,移植,Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.,4,粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一,肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺,粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5*109/L或预估未来48小时内 ANC将减少到0.5*109/L以下 功能性粒缺：因血液恶性肿瘤导致外周循环粒细胞功能障碍(如吞噬作用和杀灭病原体的功能受损),1、Tessier
3、J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17. 2、Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,5,粒细胞缺乏影响人体防御功能，增加感染风险,中性粒细胞具有吞噬杀菌功能，是人体对抗细菌或真菌入侵的第一道防线 粒细胞缺乏或粒细胞功能受损增加人体感染风险,识别被抗体和补体包被的细菌,细菌粘着之后，形成吞噬体,吞噬体进入细胞内部，与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体,破坏细菌细胞膜或细胞壁，细菌菌体降解,Khayr W et al. Dis
4、 Mon 2012;58:239-249.,6,粒缺是血液肿瘤患者感染的高危因素,化疗导致中性粒细胞严重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大部分患者易发生感染1,使用激素及免疫抑制剂,感染发生率(%),2.5109,是,是,50岁,30天,2.6109,否,否,11-49岁,30天,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2,N=1483,1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.20
5、09;8(4):255-264. 2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.,7,粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高,粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高,Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.,(109/L),感染发生率,8,感染是导致粒缺患者死亡的高危因素,粒缺感染患者院内死亡风险明显上升,对美国115家医疗中心
6、41779例粒缺发热肿瘤患者的回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用,Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:225866.,9,主要内容,血液肿瘤患者感染性疾病特点 血液肿瘤患者感染性疾病的诊断 血液肿瘤患者感染性疾病的治疗,10,2010年IDSA指南推荐应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估,根据风险评估确定患者是否需要入院接受静脉给药治疗,临床评估： MASCC评估：,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经
7、验性治疗 低风险患者：MASCC评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,11,2009年NCCN指南亦推荐应对粒缺伴发热患者进行评估,初始评估,高危患者(下列任何一种因素)： 住院期间出现发热 显著并发症或临床症状不稳定 预期严重粒细胞缺乏时间延长：ANC100，时间7天 肝功能不全(氨基转氨酶高于正常上限5倍以上) 肾功能不全(肌酐清除率低于30 mL/分) 肿瘤无法控制或有进展 临床显示肺炎或其它复杂感染 阿仑单抗 3-4级粘膜炎 或 MASCC评分低于21分,低危患者(不存在高危因素，主要包括下列因素)： 门诊治疗期间出现发热 无显著并发症，自愿住院治疗或结束观察 预期短期内严重粒细
8、胞缺乏：ANC100且时间7天 临床稳定 无肝功能不全 无肾功能不全 或 MASCC评分为21分或更高,住院,静脉给药治疗,住院,静脉口服序贯治疗,口服给药治疗,卧床,门诊治疗,NCCN 2009.,12,粒缺伴发热患者预后评估,多变量分析显示：真菌感染、肺部感染及肺部浸润等是粒缺发热患者预后不佳的高危风险因素,Lee YM et al. International Journal of Nursing Practice 2013; 19: 557576.,13,低血压是粒缺感染患者预后不佳的风险因素,荟萃分析显示，低血压是粒缺感染患者预后不佳的风险因素,菌血症患者,G-菌感染患者,Lee Y
9、M et al. International Journal of Nursing Practice 2013; 19: 557576.,14,2010年IDSA指南：粒缺发热患者的实验室检查及细菌培南,单次口腔温度测量38.3或38.0且持续时间1h称为发热,实验室检查,全血细胞计数 白细胞分类计数 血小板计数 血浆肌酐浓度 尿素氮浓度 电解质浓度 肝转氨酶浓度 总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养 中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉 无中心静脉插管：来自不同穿刺部位 可疑感染部位血培养 患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,Freifeld AG et al. Clini
10、cal Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,15,粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低,2012年中国粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南： 中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象 中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型 绝大多数在中性粒细胞缺乏期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常常也无病原学阳性的培养结果,血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液杂志.2012;33(8):1-9.,因此，我们需要更敏感、特
11、性性更高的实验性指标来评估患者是否存在感染,16,免疫学、生化标记物及核酸检测是感染评估的有效手段,通过细菌特异性抗原与抗体相结合的原理，证实病原体抗原或抗体的存在，而不是病原体本身 包括凝集试验、沉淀试验、补体结合试验、免疫荧光技术、酶标记技术等,机体发生炎症反应时，多种细胞因子及C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体等升高，可作为细菌感染早期标记物,近年来，PCR技术迅速发展，不断出现新的PCR技术，如锚定PCR、定量PCR、反转录PCR、套式PCR等,生化标记物检测,免疫学检测,病原体核酸检测,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.,17,C-反应蛋白(CRP)及降钙
12、素原(PCT)是常用的生物标记物检测方法,高阜宏.实用医技杂志.2006;13(21).3749-3750.,18,PCT在诊断感染与非感染中优于传统指标,PCT在鉴别感染与非感染原因所致的全身炎症反应综合征(SIRs)中优于传统指标，其诊断感染的敏感性高达8697，特异性高达81-1001,2,1、Harbarth S, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):396-402. 2、Castelli GP,et al.Crit Care. 2004 Aug;8(4):R234-42. 3、Reinhart K, et al. Cr
13、it Care Clin. 2006;22:503-19.,不同标记物对于诊断感染的优劣势分析3,19,PCT水平与疾病感染严重程度正相关,PCT随菌血症，器官功能障碍或肺炎的严重程度增加而上升,1、Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402. 2、Meisner M et al. Critical Care 1999;3:45-50. 3、Krger S. et al. Eur Respir J 2008;31:349355.,肺炎严重程度与PCT水平关系,器官功能障碍与PCT水平关系,菌血症严重程度与PCT水平关
14、系,*SOFA：感染相关的器官衰竭评分，评分越高，器官功能性障碍越严重 #CRB-65：肺炎严重程度的评分标准，评分越高，肺炎越严重,*器官功能性障碍评估标准 参考SOFA评分标准,#肺炎严重程度的评估标准 参考CRB-65评分标准,全身炎症反应综合征,菌血 症,严重菌血症,菌血症 休克,SOFA评分,20,PCT对于重症感染有较好指导作用,Meta研究证实：PCT可作为早期诊断重症感染患者的有效生物标记物，敏感率为0.77，特异性为0.79，ROC曲线面积为0.85,通过检索截止2012年2月Medline, Embase, ISI，Cochrane Library, Scopus, Bio
15、Med Central, Science Direct中关于菌血症的文献并进行meta分析，共纳入3244例菌血症患者,Christina Wacker,et.Lancet Infect Dis 2013;13426435.,21,PCT指导重症感染抗菌治疗，减少患者抗菌治疗时间和治疗费用,2008年3月至2010年2月，一项前瞻性，随机对照应用PCT指导重症ICU菌血症患者的临床研究，共纳入265例患者，其中排除184例。随机分为42例接受PCT指导治疗，39例对照组,P=0.008,P=0.34,治疗时间(天),治疗费用($),PCT指导重症感染有效减少抗菌治疗时间和治疗费用,R.O. D
16、eliberato et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease xxx (2013) xxxxxx,22,对于血液肿瘤患者，PCT能有效区分感染与非感染患者,与C-反应蛋白相比，PCT对于肿瘤患者合并感染的诊断更为敏感,感染组,非感染组,药物治疗,肿瘤组,PCT浓度(ug/L),C-反应蛋白浓度(ug/L),感染组,非感染组,药物治疗,肿瘤组,一项对111例恶性血液肿瘤的患者应用PCT和C-反应蛋白对抗感染治疗的临床研究，其中感染患者为42例,Schuttrumpf S, et al.Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):468-73.,23,对于血液肿瘤患者，PCT用于感染诊断的敏感性和特异性更高,敏感性,敏感性,敏感性,特异性,特异性,特异性,A.感染vs.非感染,B.使用药物vs.感染,C.肿瘤vs.感染,ROC曲线下面积： PCT
