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1、 6 5 2 浙江临床医学2 0 1 5 年4 月第l 7 卷第4 期 A 型肉毒素注射治疗三叉神经痛研究进展 王海峰 三叉神经痛 ( t r i g e m i n a l n e u r a l g i a ，T N)是指局限在三叉 神经支配区域的一种反复发作的短暂阵发性剧痛。由于发作 时常伴有面肌抽搐，故又称之为 “ 痛性抽搐” 。关于三叉神 经痛的治疗方法较多，包括 口服药物治疗 、周围神经局部注 射麻醉剂 、外科手术治疗 、射频热凝毁损术等。每种治疗方 法的临床效果以及不 良反应有较大差异。近年来国外关于肉 毒素注射治疗三叉神经痛的研究屡见报道 ， 但在国内还未得 到广泛应用。本文就
2、三叉神经的病因及发病机制和肉毒毒素 注射治疗三叉神经痛的研究作一总结。 1 病 因 关于 T N病因学有许多不同的观点，目前，有三种观点 最为普遍 ： 与其他疾病相关 ，神经血管受压和其他病因。事 实上，对于大多数 T N患者 ，无独立存在的一种病因。 1 1 与其他疾病相关由于 T N常伴有一些血管疾病 ，如动 脉粥样硬化 ，所以一些学者支持 T N血管病因学理论。然而， 没有证据表明T N与血管病理学有直接关系。S mo l i a r 1 调查 发现供应三叉神经系统的血管结构和功能变化不能作为T N 的主要原因，然而，其仍然可影响 T N的发病机制。关于多 发性硬化症对 T N病因学的重
3、要性存在较大争议 ，没有足 够的证据支持，多发性硬化症是 T N的主要原因。 糖尿病 ( D M)亦 是 T N的诱发因素之一。U r b a n等 3 调查了 4 4 0例 D M患者中亚临床三叉神经痛和面神经痛的发 病率。其中有 6 0的患者远端对称感觉异常，证实了神经 传导的研究。同时，电生理研究表明，D M可能常影响三又 神经 的功能 。 亦有观点认为各种牙源性炎性疾病的局部刺激影响T N 进展，上颌窦慢性炎症和耳鼻喉部位的炎性疾病也成为T N 发展的直接原因。因长期的慢性炎症刺激，可使神经纤维化 和半月神经节中毒，进一步使分布在三叉神经根的滋养血管 发生痉挛，功能障碍，最后发生继发性
4、缺血，导致感觉根脱 髓鞘病变而引起三叉神经痛。 1 2 神经血管受压神经血管的压缩假说是最常见的 。 神经根入口部位的动静脉畸形可压迫周围的神经血管。脑膜 瘤 、表皮样囊肿和各种其他囊肿或肿瘤等压缩损伤范围广泛 亦会导致 T N 。三叉神经根受压也可能是由肿瘤本身，或者 通过颅后窝的内容物变形发生位移。虽然血管压缩理论是最 可信的，但它仍不能解释 T N所有的现象。 1 3 其他( 1 )变态反应假说 ： 存在于颌面部的慢性炎症 ， 如扁桃体炎、慢性鼻炎、上颌窦炎等，可触发局部的免疫反 应 ，I g E分泌量增加，使肥大细胞脱颗粒释放生物活性物质， 如组胺 、5 一羟色胺等进入细胞间隙。组胺的
5、释放和积累在 作者单位 ：2 7 4 0 0 0山东省菏泽市立医院麻醉科 T N的发病机制中起着重要的作用。( 2) 共振假说 ： J i a等 5 提出了一种共振假说。当三叉神经周 围结构的振动频率接 近其固有频率，三叉神经发生共振，可破坏三叉神经纤维和 导致异常冲动的传播，最终导致面部疼痛。 ( 3 ) 点火假说 ： D e v o r M等 _ 6 提出了 “ 点火假说” ，三叉神经感觉根的神经 元在受损后处于易兴奋状态，该兴奋点处于低阈值、易兴奋 状态，细微的、非伤害性刺激即能产生自主冲动，且由于神 经元间的正反馈作用而得到增强。异常的神经元间的传递机 制还使非伤害性的触觉冲动 自 B
6、类传入纤维传递至伤害性 感受器，从而产生痛觉。 2 三叉神经痛的发病机制 T N的发病机制很复杂，关于外周发病机制、中枢发病 机制和短路机制假设最常见。( 1 )周围发病机制 ： T N的患 者在三叉神经入脑桥的地方有异常的神经血管受压，刺激三 又神经根，从而产生疼痛。( 2)中枢发病机制 ： 根据患者的 发作具有癫痫发作的特点，认为患者的病变是在中枢神经系 统，是与面部疼痛有关的丘脑 一皮质 一三叉神经脊束核的刺 激性病变所致。( 3 )短路机制 ： T N的发病机制认为神经髓 鞘崩解可能引起相邻两纤维之间发生 “ 短路” ，轻微的触觉 刺激即可经过 “ 短路”传入中枢，而中枢传出冲动亦可再
7、经 过 “ 短路”成为传出冲动，达到痛觉神经元的阈值而引起疼 痛，这也是 T N发病的原因。 3 肉毒素与三叉神经痛 3 1 肉毒素理化性质 肉毒素是由肉毒杆菌在繁殖过程中 所产生的一种神经毒素蛋白，有七个不同的肉毒杆菌毒素抗 原亚型 。肉毒素是毒性最强的天然物质之一，也是世界上 最毒的蛋白质之一，性质稳定，易于生产。 3 2 肉毒毒素的作用机制 肉毒杆菌毒素 A型 ( 肉毒素 ) 的主要作用是收缩肌肉， 因为它抑制乙酰胆碱的释放 ( A c h o 另外，它对 T N镇痛效果的机制 ，已被公认。大多数假说认 为肉毒素抑制乙酰胆碱以及其他神经递质的释放而缓解疼 痛。神经末梢产生的去甲肾上腺素(
8、 N E) 和三磷酸腺苷( A T P) 作为神经递质。N E增加慢性疼痛，A T P 位于肌肉参与刺激 痛觉感受器。肉毒素可通过抑制这些神经递质的释放而产生 镇痛效应 8 。 口面部疼痛的一个基本特性是它的复杂程度。神经系统 炎症可能参与周边以及感觉神经系统的改变。这个感觉神经 系统的改变包括各种介质、 受体， 传导、 传播、 磷酸化过程等。 肉毒素被认为能安全有效的改变周围的神经源性炎症环境 _ 9 。 炎症促使脊髓 P物质 ( s P)释放增加而使 中枢敏感化， 致使周边的神经元疼痛敏感，从而增加疼痛。P物质是广泛 分布于细神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P物 浙江临床医学2 0
9、 1 5 年4 , q 第l 7 卷第4 期 质可在中枢端和外周端末梢释放。在中枢端末梢释放的P物 质与痛觉传递有关，能直接或间接通过促进谷氨酸等的释放 参与痛觉传递。肉毒素可抑制 S P的释放 ， 从而产生镇痛效应， 尤其是头痛 。 谷氨酸是一种兴奋剂，炎症、疼痛、水肿导致外周谷氨 酸的释放，从而产生疼痛等症状。肉毒素可抑制外周谷氨酸 的释放从而减轻炎性疼痛以及其他症状。肉毒素镇痛所需要 的剂量低于用于肌肉瘫痪的治疗剂量。另外，肉毒素亦可抑 制降钙素基因相关肽( C G R P) 释放降血钙素， 减轻疼痛反应 。 肉毒素缓解疼痛的另一个机制是一种感觉神经的适应，可 能的原因是使感觉神经的效应
10、器减少肥大细胞、血管内皮细胞 的分泌。荨麻疹的症状为水肿、 感觉不适 、 红斑、 发热等， 是 由于肥大细胞脱颗粒释放组胺引起的。组胺可导致感觉障碍和 神经源性炎症。研究证明肉毒素的局部应用治疗荨麻疹的效果 明确，说明肉毒毒素可抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺 _ 1 1 。 另外，肉毒素作用时间持续 4 6 个月或更长，故值得在 治疗 T N上得 到推广。 3 _ 3 肉毒素治疗 T N的研究肉毒素可用于治疗伴有疼痛或 感觉障碍的局部肌张力障碍。肉毒素注射治疗痉挛性斜颈的 镇痛功效 明显大于其他症状的治疗 l 】 。肉毒素的镇痛作用 独立于收缩肌肉的作用，主要是通过控制神经源性炎症介质 和神经递质
11、释放治疗慢性难治性 T N 。为了进一步评估 肉毒 素注射治疗 T N的有效性和安全性，wu c J 等 1 3 对肉毒素 治疗 T N的安全性 、耐受性和疗效进行了前瞻性研究，结果 显示肉毒素注射治疗是一个安全 、有效的 T N的治疗方法。 鉴于肉毒素的抗炎镇痛作用，医学工作者又在临床上进 行了大量的尝试。S h e h a t a H S等 对 2 0 例 T N患者进行肉 毒素皮下注射治疗，并进行为期 1 2周的随访 ，采用视觉模 拟量表 ( V A S)来评估疼痛的程度。结果显示肉毒素治疗组 V AS 评分 由6 5下降到 0 3 ，较安慰剂对照组疗效 明显，结 果表明肉毒素注射治疗对
12、 T N患者有明显镇痛效果 ，其可作 为治疗 T N的一 种选 择。 最近 H u Y E 1 5 等系统回顾了从 1 9 6 6年 1 月至 2 0 1 3 年 3 月发表的关于 A型肉毒素注射治疗 T N的研究 ，通过系统性 综述以及对随机对照研究 Me t a分析，肯定了肉毒素注射治 疗 T N的有效性。研究证实 ，肉毒素注射治疗对 T N缓解有 良好疗效，且作用时间长，随机研究显示肉毒素注射治疗较 其他对照治疗效果好 ，因此，它代表了一种有前景的T N治 疗方法。该研究改进了方法学，研究数据库更广泛。 3 4 肉毒素注射治疗的可能风险肉毒素具有较高的安全1生。 尚未报道有不可逆转的并发
13、症。肉毒素局部注射是有效的，微 量的毒素可能蔓延至邻近组织或进入循环系统。 由于这种扩散， 它可能产生区域或全身l 生 副作用。 由于毒素扩散进人血液循环， 有可能产生抗体和免疫反应或者其他潜在 的长期并发症。高剂 量的毒素可能产生抗体，可能会降低肉毒素的临床功效。而肉 毒素含有低浓度的白蛋白可能减少其临床抗原性。 3 5 肉毒毒素注射治疗的禁忌证已知有肉毒素或白蛋白 过敏史的患者禁忌。一些神经系统疾病如多发性硬化症、重 症肌无力 、 E a t o n L a mb e 综合症( 伊顿 一兰伯特综合征 堞 用。 由于口服氨基糖甙类药物会干扰神经肌肉传递 ，故肉毒素注 65 3 射治疗必须避免
14、或延迟。虽然肉毒素的影响似乎是局部的， 但目前还未有研究表明肉毒素注射治疗在孕期和哺乳期是绝 对安全和无任何并发症的，故多数临床医生建议孕妇和哺乳 期妇女禁用肉毒素。 4展 望 由于 T N的病因学及发病机制的复杂性 ，关于T N的治 疗仍是一个重大的挑战， 其常用治疗是各种保守的药物治疗、 手术等，但是由于治疗效果均达不到患者理想要求或者副作 用较大，故国内外一直试图寻找各种新的可长期使患者缓解 疼痛的治疗方案。肉毒素注射治疗是最近的治疗选择之一， 效果明显， 且作用持续时间长。但是关于肉毒素注射治疗 T N 的案例报告数据量不足，科学文献亦不足，故肉毒素注射治 疗 T N进一步的研究需要更
15、大样本量，以保证其安全性。 参考文献 1 S mo l i a r E， S m o l i a r A， S o r k i n L ， e t a 1 M i c r o c i r c u l a t or y be d o f t h e hu ma n t r i g e mi n a l n e r v e A n a t Re c ， 1 9 9 8 ， 2 5 0 ( 2 ) ：2 4 5 2 4 9 2 De S a n t i L，An n un z i a t a PS y mp t oma t i c c r a n i a l ne u r alg i a s i n
16、 m u l t i p l e s c l e r o s i s ：c l i ni c a l f e a t u r e s a n d t r e a t m e n t Cl i n N e u r o l N e u r o s ur g ， 2 0 1 2 ， 1 1 4 ( 2 ) ： 1 0 1 1 0 7 3 Ur b a n PP ， F oHt T，Le n f e r s M ， e t a l I n c i d e n c e o f s ub c l i n i c al t r i g e mi n al a nd f a c i a 1 ne r v e i n v o l
