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1、 1 1 附件 1 医疗器械生物学评价指导原则第 1 部分：总则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则的制定，旨在指导医疗器械行业对与人体直接 或间接接触的医疗器械进行合理充分的生物学评价，以确定人 体与器械部件材料接触是否会产生毒性。 本指导原则主要依据 GB/T 16886 系列标准，参考美国 FDA 的指南文件，结合关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的 通知进行编写。 GB/T 16886 系列标准是等同转化国际标准化组织（ISO） 制定的医疗器械生物学评价标准（ISO 10993）系列标准。该系 列标准的第 1 部分医疗器械的生物学评价 第 1 部分：风险管 理过程中的评价与试验为医
2、疗器械的生物学评价提供了一个框 架，也可用于指导生物学试验的选择。 现行的 GB/T 16886.1-2011 标准，已将重点从如何执行生 物学试验转变为通过现有信息分析的方法来确定是否需要进行 生物学试验。 医疗器械的生物学评价应着眼于优先通过化学成分的分析 和采用体外模型的方法，使试验动物的数量和接触情况最小化。 2 2 医疗器械的生物学评价，应提供最终使用状态器械的生物相容 性信息，这些信息可以通过风险管理过程或生物相容性测试 （使用体外和体内模型）和/或充足的化学表征结合补充的生物 相容性信息获得，信息应能充分揭示器械生物相容性的风险。 本指导原则提供了与使用 GB/T 16886.1
3、医疗器械生物学 评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价与试验相关的更多信 息，以支持医疗器械的注册申请。本指导原则将由正文和 8 个 附件组成： 附件 1：生物学评价终点 附件 2：生物学评价流程图 附件 3：术语 附件 4：用于生物相容性评价的器械主文件 附件 5：组件和器械文件示例 附件 6：文献检索和筛选 附件 7：生物学试验报告 附件 8：生物学评价总结表 本指导原则及其附件仅适用于对与人体直接或间接接触的 无菌或未灭菌医疗器械进行生物学评价。 对于特定类型器械应遵循更具有器械针对性的标准，如牙 科器械应考虑 YY/T 0127 口腔医疗器械生物学评价；反之，一 些针对特定器械的指导
4、原则包含了与生物相容性评价相关的建 3 3 议，应结合 GB/T 16886.1 进行考虑，例如血液透析器。 对于药械组合器械，除了遵循本指导原则的一般原则，可 能还需要进行附加或改进试验。例如，生物制剂的样品制备和 测试可能取决于生物制剂类型和评估的终点，而针对生物制品 或药物的生物相容性评价的具体内容不在本指导原则的范围之 内。 由于GB/T 16886系列标准包括可用于多种用途的通用方法， 并且，在某些情况下，不包含可接受准则或不对结果进行评价， 因此，建议提供完整的生物学试验的测试报告。GB/T 16886 系 列标准或其他生物相容性标准发生修订且造成本指导原则中的 建议出现重大变更时
5、，应酌情对本指导原则进行更新。 本指导原则是供申请人和审评机构使用的指导文件，不涉 及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。应在遵循相 关法规的前提下使用本指导原则。 二、生物学评价的基本要求 在对新器械进行评价时，如果器械不与组织直接或间接接 触，申请人应明确声明，且无需提供进一步的生物相容性信 息。 对与人体直接或间接接触的医疗器械进行生物学评价，应 遵循以下基本要求： 器械制造材料的选择及其生物相容性评价应首先考虑直接 4 4 或间接组织接触的可能性以及任何关于器械制造的有用信息 （例 如，每项组件材料的化学配方，包括粘合剂、已知和疑似杂质、 以及与加工相关的成分） 。对于由纳米材料
6、组成、包含纳米材料 或会生成纳米材料的医疗器械，由于纳米材料潜在的特有性质， 可能需要对其生物学评价进行特殊考虑。 另外，直接或间接接触医疗器械的包装材料可能将化学物 转移到医疗器械上，然后间接转移给患者或者临床医生。因此， 医疗器械的生物学评价还应关注产品的内包装材料可能引起的 风险。 应考虑制造材料、成品、 可能沥滤的化学物质或降解产物与 器械总体毒理学评价的相关性。如有证据显示，特定的物理特 性对生物相容性有影响，还应关注产品的物理特性。应关注的 物理特性包括但不限于孔隙率、粒径、形状和表面形态。 与生物相容性评价相关的终点应考虑医疗器械与人体接触 的性质、程度、频次、时间和条件。可利用
7、该原则对器械进行 分类，以便于在总体生物相容性评价中选择合理的终点。 境内申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有的生物 学试验报告应由具有相应生物学试验资质的检测机构出具；境 外申请人提供的医疗器械生物学评价报告中含有生物学试验报 告的，企业应提供生物学试验室所在国的 GLP 证明。 应提供完整的试验数据，且此数据可用于独立做出结论。 5 5 申请人应在医疗器械的整个生命周期内评估其生物安全性。 对于可重复使用的产品，应对其最大验证处理周期数的生物安 全性进行评估。 如果器械的化学成分、制造工艺、物理结构（如大小、几 何构型、表面特性）、预期用途或初级包装发生任何变更，应 针对生物相容性是否
8、发生变化以及是否需要进行额外生物相容 性试验的情况进行评价。 在评价器械改良情况时，如果改良不会变更任何与组织直 接或间接接触的组件，申请人应明确声明，且无需提供进一步 的生物相容性信息。但是，如果变更会对其他未经变更的、与 组织直接或间接接触的器械部件造成影响，应进行生物相容性 评价以确定变更可能造成的影响。例如，如果新增不与组织接 触的内部组件，但是，需要通过加热使其与其它患者接触的组 件相连，那么在加热时，可能影响与患者接触的组件，从而生 物相容性也会受到影响，应进行评价。 8.在根据本指导原则进行生物学评价时，应联合考虑其他 非临床研究、临床研究和上市后经验信息，以整合所有有用的 相关
9、信息进行安全性评估。 三、生物学评价的风险管理 根据 GB/T 16886.1 标准所述，应在风险管理过程中对医疗 器械（或该医疗器械的材料组成）进行生物学评价。 6 6 在这一过程中，首先对器械进行评价，包括材料组成、制 造工艺、器械的临床使用（包括预期解剖位置）和接触频次和 时间，以识别生物相容性方面的潜在风险。此类风险可能包括 化学毒性、针对器械的物理特性产生无法接受的生物学反应、 改 变器械物理化学性能并可能造成生物相容性反应发生变化的制 造和工艺方面。一旦识别出风险，申请人应评价针对这些风险 可使用哪些信息，并识别出存在的知识缺口。考虑到潜在的生 物学影响，应制定一项计划，通过生物相
10、容性试验或可合理解 决风险的其它评价来应对知识缺口问题。应在合理的受益-风险 背景下考虑对总体生物相容性评价做出解释。 潜在风险的识别 潜在生物相容性风险的评价将不仅包括化学毒性，也包括 可能造成不良组织反应的物理特性。这些物理特性包括表面性 能、周围组织受力（如机械力、热力、电磁力）、几何构造和 颗粒物等。此外，制造和工艺参数的改变可能对生物相容性造 成影响。 潜在生物相容性风险的信息来源包括但不限于制造商之前 使用相同材料的经验，最好在相同或相似的解剖位置；由其他 制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已报道的经验； 由材料供应商提供的信息；最终成品器械的化学分析或表面分 析以及公开发表
11、的文献。在特定情况下，如上市后监管信息等 7 7 临床经验可用于提供信息。 当利用特定器械的经验数据用于新器械申报时，了解如何 将供试器械与经验证的器械进行比较至关重要。通常，供试器 械与经验证的器械越相似（包括其预期用途），风险信息可能 越适用。 在特定情况下，申请人可能计划使用已知存在毒性但是可 用于最终用途的材料。在这种情况下，风险评定应考虑预期使 用本产品的人群（例如，用于临床医生的防护面罩）或预期利 用本产品进行治疗的人群，并且，包括使用选定材料的潜在优 势的讨论和已考虑的潜在风险消减措施（例如，气密封）等。 对器械最终产品中所使用的材料进行化学分析能够提供大 量信息。进行化学分析可
12、能特别有助于证明之前经批准的医疗 器械的化学毒性与正接受审评的器械之间存在的相关性。例如， 在某些情况下，利用化学分析能够证明生物相容性浸提物中的 浸提物和可溶出物未发生变化，因此，无需利用该类溶剂额外 进行生物相容性试验。此外，可利用化学分析来评价从器械中 洗脱出的化学制品的毒理学风险。 最后，可能存在利用现有信息无法解决的潜在危害。在特 定情况下，如在标准配方中增加新化学制品，由于材料和新增 化学制品之间可能发生相互作用，因此，新增化学制品和原始 材料单独的毒性信息可能是不充分的。因此，风险评定应考虑 8 8 关于新增材料、基础材料以及两者之间的化学相互作用所了解 的信息。 生物相容性评价
13、是成品医疗器械的一项评价，在适当情况 下，对于灭菌产品，应考虑将灭菌后的产品作为最终成品；对 于器械组件组合可能掩盖或使生物相容性评价之间的相互作用 变得复杂化时，应考虑器械组件和组件之间可能发生的任何生 物相容性方面的相互作用。 风险评定 风险评定应对器械的最终产品进行评价。因此，风险评定 不仅应评价器械中所使用的材料，也应评价材料的工艺、制造 方法（包括灭菌工艺）以及在过程中所使用的制造辅助工具的 任何残留物。 风险评定应考虑器械申报的临床使用情况，包括解剖定位、 接触时间和预期使用人群。在评价潜在接触时间的过程中，也 应考虑器械的哪种材料组件可能与组织直接或间接接触，并且， 是否为一次性
14、接触或持久接触或存在累积效应的间歇性接触。 对医疗器械进行生物学评价，以确定因器械组件材料与人 体接触引起的任何潜在不良生物学反应的可接受性。器械材料 不应直接（例如通过表面结合化学物质或物理特性）或通过释 放其材料成分：（1） 产生不良局部或全身反应；（2） 存在致癌 性；或（3）产生不良生殖和/或发育毒性，除非，经确定，使用 9 9 该材料的优势大于不良生物学反应相关的风险。因此，要求利 用全身分析的信息对任何预期用于人体的新器械进行评价，以 确保最终成品器械所提供的收益超过在预期持续时间内使用器 械材料和在暴露组织内或组织上使用器械所引起的任何潜在风 险。 在为医疗器械的评价选择合理的生
15、物学终点时，应考虑如 附件 1 中所述的器械材料化学表征和性质，与人体接触的程度、 频次和时间（即，预期使用）。总之，应考虑的生物学终点包 括：体外细胞毒性；急性、亚急性、 亚慢性和慢性全身毒性；刺 激性；致敏；血液相容性；植入后局部组织反应；遗传毒性； 致癌性；生殖毒性，包括：发育影响。但是，根据器械的物理 性质（例如，表面形貌学、器械几何构造）、器械的预期用途、 目标人群、和/或与人体接触的性质，并非需要对所有生物相容 性终点进行试验。相反，在附件 1 中识别出的生物相容性终点 可能不足以证明特定器械的生物相容性（例如，包含亚微米级 或纳米级组件的器械）。此外，应考虑器械生物相容性终点 （
16、如神经毒性和免疫毒性），在传统生物相容性研究中未对与 植入位置或毒性问题相关的局部毒性或末梢器官毒性进行评价。 新器械的特殊临床使用和在制造过程中所使用的材料将指导选 择合理的生物相容性评价。在可能的情况下，针对器械的指导 性文件将包括需要在生物相容性评价背景下进行考虑的其它安 10 10 全性评价。 一些器械由在公开发表文献中对物理化学性能进行充分描 述和/或在国内合法销售的医疗器械中具有较长的安全应用史的 材料制成。对于本指导原则附件 1 中的评价终点，或许无需对 全部或部分推荐的生物相容性终点进行试验。申请人也应利用 现有市场应用中的信息来支持确立器械生物相容性的原理。参 考本指导原则第四部分中现有数据和信息的评价部分，以获取 如何使用先前信息来替代新试验的额外信息。同时，参见附件 5，组件和器械文件示例，以获取与合法销售器械进行比较的额 外信息。 四、生物学评价过程 （一） 产品与人体的接触描述
