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1、中国重症肌无力诊断和治疗指南,1,重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle specific tyrosine kinase，MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(lowdensity lipoprotein receptorrelated protein 4，LRP4)抗体介导。,2,其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明
2、显缓解、减轻。 年平均发病率为(8.020.0)/10万人1。MG在各个年龄阶段均可发病。 在40岁之前，女性发病率高于男性；4050岁男女发病率相当；50岁之后，男性发病率略高于女性。,3,一、临床表现,患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。 经常从一组肌群无力开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。 部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。,4,骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。 眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是MG最常见的首发症状，见
3、于80%以上的患者2；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。 瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。 颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸3,4,5。,5,二、临床分类改良的Osserman分型,1型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，2年之内其他肌群不受累。 2型：全身型，有一组以上肌群受累。包括：A型：轻度
4、全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理；B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。 3型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。 4型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。2年内逐渐进展，由、A、B型进展而来，累及呼吸肌。 5型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。,6,实验室检查,一、甲基硫酸新斯的明试验 成人肌肉注射1.01.5 mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5 mg，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按
5、0.020.03 mg/kg，最大用药剂量不超过1.0 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准。 选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10分钟记录1次，持续记录60 min。记录改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。 相对评分(试验前该项记录评分注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分100%，作为试验结果判定值。其中25%为阴性，25%至60%为可疑阳性，60%为阳性6。如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断。,7,二、肌电图检查,1低频重复神经电刺激(RNS)： 指采用低频(25 Hz)超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测
6、的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3 s，结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较，波幅衰竭10%以上为阳性，称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药1218 h后做此项检查，但需要充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(1020 Hz)检测，结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常，称为波幅递增)。,8,2单纤维肌电图(SFEMG)：,使用特殊的单纤维针电极通过测定颤抖(Jitter)研究神经肌肉传递功能，颤抖通常1535 s；超过55 s为颤抖增宽，一块肌肉记录20个颤抖中有2个或2个以上大于55 s则为异常。检测过程中出现阻滞(blo
7、ck)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，但敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响。主要用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。,9,三、相关血清抗体的检测,1骨骼肌AChR抗体： 为诊断MG的特异性抗体，50%60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体；85%90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，结合肌无力病史，如抗体检测结果阳性则可以确立MG诊断。如检测结果为阴性，不能排除MG诊断。 2MuSK抗体： 在部分AChR抗体阴性的全身型MG患者血中可检测到抗MuSK抗体，其余患者可能存在抗LRP 4抗体以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体，或因抗体水
8、平和(或)亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。抗MuSK抗体阳性率欧美国家患者较亚洲国家患者高。,10,3抗横纹肌抗体： 包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG或对常规治疗不敏感的MG患者中阳性率较高，但对MG诊断无直接帮助，可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG患者伴有胸腺肿瘤。,11,四、胸腺影像学检查,20%25%的MG患者伴有胸腺肿瘤，约80%的MG患者伴有胸腺异常；20%25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状7。纵隔CT检出胸腺肿瘤的阳性率可达94%，部分MG患者的胸腺肿瘤需行增强CT扫描或核磁共振检查才能被发现。,12
9、,诊断与鉴别诊断,一、诊断依据 1临床表现：某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性；肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。 2药理学表现：新斯的明试验阳性。 3RNS检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG测定的颤抖增宽、伴或不伴有阻滞。 4抗体：多数全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，或在极少部分MG患者中可检测到抗MuSK抗体、抗LRP 4抗体。,13,在具有MG典型临床特征的基础上，具备药理学特征和(或)神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG。 有条件的单位可检测患者血清AChR抗体等，有助于进一步明确诊断。 需除外其他
10、疾病。,14,二、鉴别诊断,1眼肌型MG的鉴别诊断： MillerFisher综合征：属于吉兰巴雷综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹；共济失调和腱反射或消失；肌电图示神经传导速度减慢；脑脊液有蛋白细胞分离现象，在部分患者可检测到抗人神经节苷脂GQ1b抗体。 慢性进行性眼外肌麻痹：属于线粒体脑肌病，表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活体组织检查(简称活检)和基因检测有助于诊断。 眼咽型肌营养不良：属于进行性肌营养不良，表现为无波动性的眼睑下垂，斜视明显，但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶
11、轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。,15,眶内占位病变：眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致，表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。 Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗促甲状腺激素受体抗体阳性或滴度高于界值。 Meige综合征：属于锥体外系疾病，表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小，伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。,16,2全身型MG的鉴别诊断：,吉兰巴雷综合征：免疫介导的急性炎性周围神
12、经病，表现为弛缓性肢体肌无力，腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白细胞分离现象。 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性感觉运动周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动或感觉神经传导速度减慢、波幅降低和传导阻滞。脑脊液有蛋白细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。,17,LambertEaton综合征：免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道疾病，表现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状(口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌
13、电图示低频RNS可见波幅递减，高频RNS可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌，也可并发于其他恶性肿瘤 进行性脊肌萎缩：属于运动神经元病的亚型，表现为弛缓性肢体无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位，轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增高、多相波增加，最大用力收缩时运动单位电位减少，呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围，感觉神经传导速度正常。,18,多发性肌炎：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性肢体无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效
14、。 肉毒中毒：为肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反射迟钝，吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌，可伴有LambertEaton综合征样的自主神经症状。肌电图示低频RNS无明显递减，高频RNS可使波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对食物可进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定。 代谢性肌病：肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病，表现为弛缓性肢体无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。,19,一般治疗,一、胆碱酯酶抑制剂治疗 此类药物是治疗所有类型MG的
15、一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG患者8。不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。国内一般最大剂量为480 mg/d，分34次口服。,20,二、免疫抑制药物治疗,1糖皮质激素： 是治疗MG的一线药物，可使70%80%的MG患者症状得到显著改善。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，被广泛应用于MG的治疗9。目前常用于治疗重症肌无力的糖皮质激素包括：醋酸泼尼松、甲泼尼龙、
16、地塞米松。 使用方法：醋酸泼尼松0.51.0 mg/kg，每日晨顿服；或20 mg/d晨顿服(糖皮质激素剂量换算关系为：5.0 mg醋酸泼尼松4 mg甲泼尼龙0.75 mg地塞米松)，每3天增加醋酸泼尼松5.0 mg直至足量(6080 mg)。通常2周内起效，68周效果最为显著。,21,如病情危重，在经良好医患沟通并做好充分机械通气准备下，可用糖皮质激素冲击治疗，其使用方法为：甲泼尼龙1 000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注2 d；或者地塞米松1020 mg/d，静脉滴注1周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲泼尼龙，晨顿服。 视病情变化调整药物剂量，醋酸泼尼松或甲泼尼龙减量需要根据患者病情改善情况个体化，如病情稳定并趋好转，可维持416周后逐渐减量；一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每24周减510 mg，至20 mg左右后每48周减5 mg，酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加剧。 成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，为尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗
