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1、医疗药品管理药理学 pharmacology 华西药学 某某某级 医疗药品管理药理学 pharmacology 华西药学 某某某级 药理学 pharmacology药理学 pharmacology 药理学是研究药物 drug 在人体或东区体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门科学。 研究的内容是药物与生物体（机体、病原体）之间相互作用规律和原理。从试管内 invitro 和体内 invivo 等方面来研究。 药效动力学 pharmacodynamicsPD药效动力学 pharmacodynamicsPD：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其作用机制， 以阐明药物防治疾病的规律。 药代动
2、力学 pharmacokineticsPK：药代动力学 pharmacokineticsPK： 简称药动学，主要研究机体对药物的处置 disposition 的 动态变化，包括药物在体内的 absorption,distribution,transitionormetabolism 及 elimination,特尔别是血药浓度随时间变化的规律。 第二章 药物代谢动力学第二章 药物代谢动力学 药代动力学 pharmacokineticsPK：药代动力学 pharmacokineticsPK： 简称药动学，主要研究机体对药物的处置 disposition 的 动态变化，包括药物在体内的 absor
3、ption,distribution,metabolism 及 elimination,ADME,ADME, 特别是血药浓度随时间变化的规律。 1、药物的转运方式1、药物的转运方式 转运类型特点 简单扩散simplediffusion： 不耗能、不需要载体、无饱和现象、无竞争抑制现象。浓度差越大.脂溶性 越大（油水分布系数：药物在有机物中的溶解度与药物在水中的溶解度比值） 、解离型比非解 离型易通过，还取决于 PH。PH 值改变与药物接力度变化成指数关系，PH 微小变化显著影响解 离度影响转运。口服苯巴比妥解弱酸性药物中毒、碳酸氢钠洗胃，碱化中毒环境使解离型增多 吸收减少而解毒。 脂溶扩散 l
4、ipiddiffusion:药物通过溶于脂质膜而扩散，最常见最重要的药物转运形式 水溶扩散 aqueousdiffusion:分子量小的水溶性分子借助膜两侧流水静压和渗透压差转运。 被动转运被动转运 passivetransportpassivetransport 顺浓度差、不耗能、 易化扩散facilitateddiffusion 特点：顺浓度梯度差、不耗能、需要载体、存在饱和竞争抑制现象。 氨基酸、葡萄糖、季铵盐类药物和钠钾钙等离子。 原发性主 动转运 Primaryactivetransport：直接利用 ATP 分解成 ADP 释放出的游离自由能来转运物质。转运 非对称性将酶反应（AT
5、P 水解）与离子转运结合，通过转运体构象改变来单向转运。纳钾泵 主动转运主动转运 activetransportactivetransport 逆浓度差、耗能、需 要载体、 有饱和现象、 有竞争抑制现象。膜 一侧药物转运完毕后 停止 继发性主 动转运 Secondaryactivetransport：与原发性主动转运的离子耦合间接利用细胞代谢能量。物质跨膜 转运最普遍的方式 协同转运 contransportorsymport：驱动力离子和被转运离子方向一致，如小肠 H+与寡肽转 运体 PEPTI 交换转运 exchangetransport：相反方向，如 Na-H+交换泵 膜动转运 cyto
6、sis：通过膜的运动来促使大分子物质的转运胞饮pinnocytosis胞吐 exocytosisi 有载体的转运更快。青霉素和丙磺舒。 药 物 转 运 体 transporter 是 跨 膜 转 运 蛋 白 ， 药 物 载 体 的 一 种 。 摄 取 型 转 运 体 uptaketransporter ： 促 进 药 物 想 细 胞 内 转 运 ， 促 进 吸 收 。 外 排 型 转 运 体 effluxtransporter：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。 2、药物的吸收及给药途径2、药物的吸收及给药途径 影响吸收的因素：脂溶性、解离度、分子量 给药途径：气雾吸入腹腔注射舍下给药肌内注
7、射皮下注射口服直肠给药皮肤给药 机体方面影响口服吸收的因素：胃肠内 PH；胃排空速度越慢利于胃中吸收，越快利于小肠吸 收和肠蠕动快增加吸收；胃肠内容物越多越易吸收；首过效应 first-passelimination首过效应 first-passelimination（某 些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体内循环药量减少的现象。主 要取决于肠粘膜和肝脏的酶活性。增加剂量或者改变给药途径） 。 鼻粘膜吸收：粒径在 10um 上接触上呼吸道，210um 达细支气管，小雨 2um 可进入肺泡，小 于 0.5 呼气排出。 口服剂型：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。 3、药物的
8、分布及药物与血浆蛋白的结合3、药物的分布及药物与血浆蛋白的结合 A、药物与血浆蛋白结合的意义：结合饱和性:饱和和再增加药物剂量是游离型增多导致药 物作用增强可导致中毒；结合的竞争抑制现象:联合用药使某些药物游离型增加导致中毒 疾病影响： 炎症时，血液中白蛋白过少游离型增多而中毒。(白蛋白与血浆中弱酸性药物 结合a1-酸性糖蛋白-弱碱药脂蛋白-脂溶性强的药物) B、细胞膜屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等 C、细胞內液 PH7.0，细胞外液 PH7.4.弱酸性药在碱性环境中解离型多而不易跨膜转运。弱 酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内业，弱碱则相反。 D、通透量（单位时间通过分子数）=膜两侧浓度
9、差*面积*通透系数/厚度 E、药物与组织亲和力不同导致药物在体内选择性再分布，常客导致某些组织中的药物浓度 远高于血药浓度。碘在甲状腺的浓度高一万倍，氯喹在肝内浓度高血药 700.倍治疗阿米巴性 肝脓肿。 F、药物转运体可影响药物的分布。抗心律失常药与奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均以 P-gp. 4、药物的代谢4、药物的代谢 代 谢 方 式 与 步 骤 I 相反应 ： 主要由肝微粒酶混合功能氧 化酶细胞色素 P450 及细胞质线粒体 血浆肠道菌从中的非微粒体酶催化。 是机体向母药引入极性基团如羟基羧 基等过程。 氧化、还原、水解 II 相反应：结合反应。母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性 较大的内
10、源性物质结合，生成溶于水且极性高的代谢产物利于迅 速派出体外。反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。 葡萄糖醛酸的结合、硫酸结合、乙酰化（水溶性降低易结晶） 、 甲基化（极性降低不利于消除甘氨酸及谷氨酰胺的结合、谷胱甘 肽的结合） 代 谢 部 位 级 催 化酶 主要是肝。专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 肝脏微粒体细胞色素 P450 酶系统即肝微粒酶，cytochromeP450,CYP 主要存在于肝内质网。CYP 是超基 因家族，划分为基因家族（40%序列相似）和亚家族（55%序列相似） ，命名 CYP3A4（基因家族-亚家族- 酶的基因号码） 。CYP 催化底物选择性低、变异性大。 影 响 因素
11、 遗传因素：遗传决定氧化反应及结合反应的遗传多样性酶的诱导：使疗效减弱，增强（在体内活化 或产生毒性代谢产物） ；酶的抑制，减弱（体内活化的药物） 、增强（体内灭活的药物）胎儿、新生儿 肝微粒体中酶活性低老年人肝药酶活性低，血药浓度高而中毒疾病影响 XYP 活性 意义药物消除和解毒的途径； 5、药物的消除 药物及其代谢物被排除体外的过程。非挥发性药物经肾由尿液排出，挥发性药物经肺有呼吸 排出。 肾 消 除 肾小球滤过： 滤过游离型小分子药物。肾清除率=尿中药物浓度*每分钟尿量/血浆药物浓度。若无重吸 收则 GFR=肾清除率 肾小管分泌：近端肾小管细胞，转动转运特点。分泌机制相同的药物合用发生竞
12、争抑制，丙磺舒竞争 抑制了青霉素的转运阴离子体，新生儿和老年人肾小管分泌功能降低 肾小管重吸收：主动吸收，近曲肾小管，吸收身体必需营养物质氨基酸葡萄糖维生素等；被动重吸收， 远曲肾小管。亲脂分子易重吸收，改变 PH 非解离型易重吸收 药物清除率=（1-重吸收比例分数） （率过滤+分泌率） 第三章 受体理论与药物效应动力学第三章 受体理论与药物效应动力学 1、药物作用的性质和方式1、药物作用的性质和方式 药 物 作 用 的性质 药物作用 Drugactions:药物对机体组织发挥的原作用；药物效应 drugeffects：指药物原发作用引起的机体器官组织 能够被观察、记录、测定到的功能代谢等的改
13、变。 兴奋 stimulationorexcitation:是机体生化生理功能增强的 drugactions,肾上腺素增强心肌收缩 抑制 inhibition:引起功能、代谢活动减弱的 drugactions.如苯二氮卓类的催眠作用 药 物 作 用 的方式 局部用药 localactions,皮肤给药；全身用药 generalactions 又称吸收作用 absorptiveactionsor 系统作用 systemactions：药物经吸收或注射入血经循环系统到达机体相关部位发挥作用 治 疗 作 用 Therapeuti c 对因治疗 etiologicaltreatment:针对病因治疗，
14、治本。除化疗药物外，此类药不多； 对症治疗 symptomatictreatment:用药物改善疾病症状，治标， 在治疗剂量下，药物发挥治疗作用的同时发挥一些其他不被希望发生的作用。 药 物 作 用 的概念 不 良 反 应 adversedru greactiono runtowardr eaction 副作用 sidereaction:应用治疗量药物后出现与治疗无关的反应，一般较轻微，可逆的。 毒性反应:用药剂量过大或用药时间过长情况下发生机体组织.器官以器质损伤性为主的严重不良反 应.toxic 过敏反应:药物或其中杂质作为抗原或半抗原刺激免疫反应一起生理功能障碍或组织损伤 allergi
15、c 继发性反应：由药物治疗作用引起的不良后果，secondaryortherapeuticcontradiction 治疗矛盾 后遗效应：停药后血药浓度降至有效浓度下仍留存的生物学效应，称 residualeffect 致畸作用：药物影响胚胎的正常发育而致畸胎称为 teratogenesis,沙利度胺 选 择 性 和 两重性 选择性：机体个组织器官由于受体种类、信号通路、代谢类型的不同，对药物的反应性不一样 两重性：药物的治疗作用和不良反应因治疗目的不同而互换 2、受体 receptor受体 receptor： 能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。 （蛋白 or 糖
16、蛋白） 靶点 target： 化合物作用的受体、离子通道等统称为靶点，它还包括酶、转运体、结构及信 号蛋白。 A 受体的特性：受体的特性：体内能与受体特异性结合的物质称为配体 ligandor 配基，or 第一信使 firstmessenger,如神经递质、激素、自体活性物质等。孤儿受体 orphanreceptor：目前尚 未发现内源性配体的受体。 特异性 specificity 高亲和力 highaffinity,表观解离常数 Ka，nmol/L 饱和性 saturation，储备受体 sparereceptor:药物浓度不足以占领全部受体时就可以达 到最大效应的情况。 可逆性 reversibility，共价结合等代谢时才解离时间长 受体亚型、分布和分子特征 receptorsubtype,distributionandmolecularcharacterization:通中受体有一个以上亚型， 个个亚型结构和分子质量不同，各种受体都有特定的功能和分布部位；分子由一个或多个亚 基构成 受体结合试验与药理活性的相关性 B 受体的分类B 受体的分类 受体的分 类受体存
