制剂车间工艺设计-第五章 通风空调和空气净化课件

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1、制剂车间工艺设计,第五章 通风、空调和空气净化,第一节 空气净化的要求,一、GMP与空调净化 为了加强对弄虚作假行为的制约，加强与药品注册、上市后监管的联系、强化软件管理、强化无菌制剂管理，我国参照欧盟GMP和WHO-GMP，对原1998版GMP进行了修订，并在2009-2010年推出新版GMP讨论稿及最终稿。 本次修订GMP基本要求、无菌制剂附录是重中之重，而血液制品附录是本次修订新增加的。,无菌制剂附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌制剂生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。 特别对悬浮粒子的静态、动态监测，对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监

2、测条件给出了明确的说明。 细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施，以期为强有力的保证无菌制剂的安全和质量提供法规和科学依据。,新GMP对净化空调提出的十项新要求,一、对净化空调不论是级别、系统、气流和检测提出了比过去更高的要求，为了“始终维持相应的洁净度级别或无菌状态”，要求“无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭”，可见，空气洁净技术已成为贯穿全篇的保障生产全过程无菌条件的核心。,主要消毒、灭菌方法,二、对于无菌药品要求不但“应按所需环境的特点确定无菌药品生产区的级别”即要实现静态级别，而且“每一步生产操作都应达到适当

3、的动态洁净度标准”。这是过去所未提及的。 三、对高风险操作区的背景环境，提出了比过去高100倍的洁净要求。如何实现是一大难题。,四、对层流区工作台截面风速提出了98版GMP未提的要求，而且是比常规洁净室都高的要求。即“层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s”。 五、对乱流洁净室换气次数提出了一种新要求。即“洁净区过滤空气的送风应能满足确保在任何运行状态下有足够的自净能力”。,六、第一次像国外那样，为了始终维持无菌状态，对无菌药品的净化空调系统提出了系统运行的要求 七、对气流的作用提出了超乎专业的要求 八、第一次提出隔离操作要求 九、提出了动态监测的要求 十、提出了表面染

4、菌量指标,1、根据新版GMP，无菌制剂生产所需的清洁区可分为A、B、C、D4个级别，包括达到“静态”和“动态”的标准，各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表所示。,医药产品包括原料药（合成药、抗生素、生化制品等）及制剂（针剂、片剂等）。上表主要指出原料药的结晶、干燥、包装和制剂生产的环境空气洁净度，生产区的划分主要参考国外生产厂现状并结合我国国情而拟定的。 对于某些无菌作业，可根据工艺特殊要求，在设备上附设局部层流装置或采用超净工作台。,口服原料药成品的结晶、干燥、过筛、包装及制剂生产，可根据工艺要求的温湿度，采用初、中效二级过滤的洁净空调。外用制剂的无菌产品可参考注射剂无菌生产的洁净度要求。 2

5、、必要的采暖、通风、降温及防尘、防污染、防虫、防鼠等设施。按各区域的要求，进入空气需经各种不同效率过滤器的过滤，室内温湿度应符合工艺要求，并保持一定压力。,空气过滤除菌的原理与流程,一、空气过滤除菌的原理 1、惯性捕集作用 当尘粒随空气流过纤维层的弯曲通道时，由于颗粒的惯性较大，脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。这种作用随气速和粒径的增大而增大。 直径 0.31 微米的颗粒和液滴，能够通过滤芯的微孔。但它们通过过滤介质的路径非常曲折，污染颗粒和液滴具有足够的质量和动量，会使得它们与滤芯纤维碰撞并被阻挡和捕获。,2、扩散捕集作用 当尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维接触而被附着。

6、这一作用在尘粒越小、滤过速度越低时越明显。 0.3 微米的颗粒和液滴，具有极小的质量。在气流中，这些颗粒进行大量的随机运动（布朗运动）。由于这种布朗运动，这种尺寸的污染物事实上会与滤芯纤维碰撞，从而被滤除。,3、拦截捕集作用 当粒径大于纤维间的间隙时，或尘粒与纤维发生接触时，或气流速度在临界速度以下时，尘粒被纤维截留的作用。 对于直径大于 1 微米的液滴或颗粒，当其试图通过过滤介质材料的微孔时由于颗粒直径大于微孔直径，因此而被直接阻挡、拦截，达到去除的效果。,新发药业 22,4、静电吸附作用 当含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生的静电作用使尘粒沉积在纤维表面。 5、其它 重力沉降作用、分子间范德

7、华力等作用使尘粒截留在纤维表面。,新发药业 23,二、空气滤过的影响因素,1、粒径的影响 粒径越大，惯性、拦截、重力沉降作用越大；粒径越小，扩散作用越显著。因此存在滤过效率最低的中间粒径，往往用这一粒径的尘粒检测高效过滤器的效果。深层滤过常用粒径为0.3um的尘粒来检测。,2、滤过风速 风速越大，惯性作用强，但过强将附着的尘粒吹出，而且阻力增大；而风速小，扩散作用强，能捕集小尘粒，而且阻力小。常用极小的风速捕集更小的尘粒。 3、介质纤维直径和密实性 纤维越细、越密实，则接触面积大、惯性作用与拦截作用增强，但过于密实阻力增大，扩散作用弱。,4、附尘作用 随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加

8、拦截效果，但到一定程度后尘粒有再次飞散的可能，因此有必要定期清洗。,空气净化的一般工艺流程,室外空气 初效过滤器 空气压缩机（预热） 空气冷却器 气水分离器 空气储罐 丝网除沫器 再热器 循环风机 加湿器 中效过滤器 高效过滤器,空气过滤器,1、单元过滤装置类型 （1）板式空气滤过器 把滤材装到框架内，两侧用金属网压紧形成平面状，框架采用木材、金属或塑料等制成。最简单而常用的滤过器。 （2）契式空气滤过器 将平板状滤材交错摆放成契状。常用于中效滤过,（3）袋式滤过器 把滤材作成细长的袋子，然后装入框架上。常用于中效滤过。 （4）折叠式空气滤过器 将较薄的垫块状滤材折叠装入框架内，并且采用波纹形

9、分隔板夹在褶状滤材之间，保持滤材褶与褶之间的间隙，支持手风琴状的滤材，防止滤材变形。 该滤过器滤过面积大，可减少通过滤材的有效风速，微米级粉尘的捕集效率高，是经济而可靠的高效滤过设备。,2、按效率分类 （1）初效滤过器 作用：主要滤除粒径5100um的悬浮粉尘和各种异物，保护中、高效滤过器和压缩机，以延长中、高效滤过器的寿命。 设置：通常设在上风侧的新风滤过，因此也叫预滤过器（pre-filter）。 单元结构：平板型、袋型和卷绕型，易于拆卸 滤材：粗、中孔径的泡末塑料、人造纤维、玻璃纤维和无纺布（具有较低的过滤阻力和较高的进风量）,（2）中效滤过器 作用：主要用于滤出15um的尘粒，一般置于

10、高效滤过器之前，用以保护高效滤过器。 单元结构：楔形板式、袋式 滤材：中、细孔径的泡末塑料、玻璃纤维、合成纤维无纺布，可拆卸清洗。,（3）亚高效过滤器 作用：主要滤出小于1m的尘挨，置于高效过滤器之前以保护高效过滤器。 设置：置于高效过滤器之前，或作为30万级洁净车间的终端过滤器 单元结构：常采用折叠式过滤器。 滤材：亚高效玻璃纤维滤纸，过氯乙烯纤维滤布，聚丙烯纤维滤布。,（4）高效滤过器（简称HEPA） 作用：主要滤除大于0.5um的尘埃。 设置：一般装在洁净厂房和局部净化设备的末端，必须在中效滤过器的保护下使用。安装时正反方向不能倒装。 单元结构：折叠式空气滤过器 滤材：超细玻璃纤维滤纸、

11、合成纤维纸（效率高、阻力大、不能再生）,3、常用空气过滤器的总体结构,填充介质层过滤器 板式过滤器,洁净厂房的空气净化设计一般规定(一),洁净厂房内各洁净室的空气洁净度等级应满足生产工艺对生产环境的洁净要求。 根据空气洁净度等级的不同要求，选用不同的气流流型。 下列情况之一者，其净化空调系统宜分开设置： 运行班次或使用时间不同。 生产工艺中某工序散发的物质或气体对其它工序的产品质量有影响。 对温、湿度控制要求差别大。 净化空调系统与一般空调系统。,洁净厂房的空气净化设计一般规定(二),洁净室的温、湿度范围应符合下表的规定。,洁净厂房的空气净化设计一般规定(三),洁净室内的新鲜空气量应取下列二项

12、中的最大值： 补偿室内排风量和保持室内正压值所需新鲜空气量之和。 保证供给洁净室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。 洁净区的清扫一般情况下宜采用移动式高效真空吸尘器；对1级到5级的单向流洁净室宜设置集中式真空吸尘系统。洁净室内的吸尘系统管道应暗敷，吸尘口应加盖封堵。,洁净厂房的空气净化设计压差控制,洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。 不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的压差，应不小于5Pa，洁净区与室外的压差，应不小于10Pa。 洁净室维持不同的压差值所需的压差风量，根据洁净室特点，宜采用缝隙法或换气次数法确定。 送风、回风和排风系统的

13、启闭应联锁。正压洁净室联锁程序为先启动送风机，再启动回风机和排风机；关闭时联锁程序应相反。负压洁净室联锁程序与上述正压洁净室相反。 非连续运行的洁净室，可根据生产工艺要求设置值班送风，并应进行净化空调处理。,压差控制示意图,洁净厂房的空气净化设计气流流型和送风量(一),气流流型的设计应符合下列要求： 气流流型应满足空气洁净度等级的要求。空气洁净度等级要求为14级时，应采用垂直单向流；空气洁净度要求为5级时，应采用垂直单向流或水平单向流。 空气洁净度要求为69级时，宜采用非单向流。 洁净室工作区的气流分布应均匀。 洁净室工作区的气流流速应满足生产工艺要求。 洁净室的送风量，应取下列三项中的最大值

14、： 为保证空气洁净度等级的送风量。 根据热、湿负荷计算确定的送风量。 向洁净室内供给的新鲜空气量。,洁净厂房的空气净化设计气流流型和送风量(二),为保证空气洁净度等级，送风量应按下表中有关数据进行计算或按室内发尘量进行计算。,洁净厂房的空气净化设计气流流型和送风量(三),洁净室内各种设施的布置，应考虑对气流流型和空气洁净度的影响，并应符合下列要求： 单向流洁净室内不宜布置洁净工作台；非单向流洁净室的回风口宜远离洁净工作台。 需排风的工艺设备宜布置在洁净室下风侧。 有发热设备时，应采取措施减少热气流对气流分布的影响。 余压阀宜布置在洁净气流的下风侧。,洁净厂房的空气净化设计空气净化处理(一),空

15、气过滤器的选用、布置和安装方式应符合下列要求： 空气净化处理应根据空气洁净度等级合理选用空气过滤器。 空气过滤器的处理风量应小于或等于额定风量。 中效（高中效）空气过滤器宜集中设置在空调系统的正压段。 亚高效和高效过滤器作为末端过滤器时宜设置在净化空调系统的末端；超高效过滤器必须设置在净化空调系统的末端。 设置在同一洁净区内的高效（亚高效、超高效）空气过滤器的阻力、效率宜相近。 高效（亚高效、超高效）空气过滤器安装前应进行检漏，安装应严密，安装方式应简便、可靠，易于检漏和更换。,洁净厂房的空气净化设计空气净化处理(二),对较大型的洁净厂房的净化空调系统的新风宜集中进行空气净化处理。 净化空调系

16、统设计应合理利用回风。 净化空调系统的风机宜采取变频措施。 净化空调系统的电加热器、电加湿器应采取安全保护措施。寒冷地区的新风系统应设置防冻保护措施。,洁净厂房的空气净化设计采暖通风和防排烟(一),对8级以上的洁净室不应采用散热器采暖。 洁净室内产生粉尘和有害气体的工艺设备，应设局部排风装置。 在下列情况下，局部排风系统应单独设置： 排风介质混合后能产生或加剧腐蚀性、毒性、燃烧爆炸危险性和发生交叉污染。 排风介质中有毒与无毒，毒性相差很大。 易燃、易爆与一般排风。,洁净厂房的空气净化设计采暖通风和防排烟(二),洁净室的排风系统设计，应采取下列措施： 防止室外气流倒灌。 含有易燃、易爆局部排风系统的防火防爆。 排风介质中有害物浓度及排放量超过国家或地区有害物排放浓度及排放量规定时，应进行无害化处理。 对含有水蒸气和凝结性物质的排风系统，应设坡度及排放口。,洁净厂房的空气净化设计采暖通风和防排烟(三),换鞋、存外衣、盥(gun)洗、厕所和淋浴等生产辅助房间，应采取通风措施，其室内的静压值，应低于洁净区。 根据生产工艺要求设置事故排风系统。事故排风系统应