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1、*有限公司文件编号MFVP-*页码31 of 136*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 审批审批部门/职务姓名签名日期编写生产部/操作员审核QA/验证组/组长生产部/车间主任生产部/部长设备管理部/部长质量控制部/负责人质量保证部/部长生产管理负责人批准质量管理负责人版本日期 修订原因 01目录1. 介绍.42.目的.43.范围.44.职责.44.1.生产部职责44.2.质量保证部职责44.3 质量控制部职责44.4.设备部、物资管理部门各职责55.法规和指南.55.1.法规55.2.指南56.参考文件.67.生产工艺描述.77.1.工艺流程图77.2.模拟灌
2、装验证流程图87.2.1模拟灌装过程流程图97.3.生产工艺过程描107.3.1产品生产规模107.3.2生产制度107.3.3生产前检查107.3.4操作前检查107.3.5生产操作107.3.6轧盖107.4.基本原理107.5.工艺：117.6.人员：117.7.设备和器具：117.8.运行频次和周期127.9.运行数量127.10.模拟物料和培养基127.11.密闭和开放系统137.12.风险评估147.13.工艺风险分析167.14.模拟项目187.14.1 模拟灌装过程187.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装187.14.3 模拟最多进入灌装间的人数187.14.4 人
3、员干预187.14.5 模拟人员活动197.14.6 模拟最差条件197.15.灌装体积217.16.模拟培养基灌装样品的培养和检查217.17.人员217.18.工艺模拟227.19.取样计划237.20.培养基灌装产品的处理237.21.培养基模拟灌装清洁确认237.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述237.21.2 样品编号原则258.确认/测试项目.259.偏差处理2610.变更控制2611.附件清单2612.支持性附录清单2613.测试报告.271. 介绍培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模
4、制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。根据风险评估（系统影响性评估）的方法确定培养基模拟灌装试验为直接影响系统，通过风险评估的方法评估了工艺步骤的关键性。本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等无菌保证能力而进行的确认活动，所有确认活动将按照本方案执行并记录。本次培养基模拟灌装验证7ml灌装线灌装的制品均为非最终灭菌产品。灌装的产品名称、规格如下：灌装线西林瓶规格产品名称（对应投浆量）灌装规格产品最大批量7ml
5、灌装线7ml人免疫球蛋白（1吨）3ml/瓶约20000瓶1.5ml/瓶约40000瓶2. 目的 本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动无菌保证能力达到可接受的合格标准。3. 范围本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含： 模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、 免洗胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。 生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等
6、的转移。4. 职责4.1. 生产部职责 方案编写 报告编写 方案的执行4.2. 质量保证部职责 审核方案 保证在执行前所有的先决条件得到满足 方案监督执行 审核报告4.3. 质量控制部职责 检测各项指标是否合格4.4. 设备部、物资管理部门各职责 对方案中的相关项目进行协助确认4.5. 质量管理负责人职责 批准方案 批准报告5. 法规和指南为编写本方案，参考了以下法规和指南：5.1. 法规 国家食品药品监督管理总局（CFDA ），中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月5.2. 指南 EudraLex 第四卷 欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用，2008年11
7、月 美国食品药品监督管理局，美国，美国FDA行业指南无菌工艺所生产的无菌药品现行药品生产质量管理规范， 2004年9月29日 国家药典委员会，中国，中国药典（ChP）2015年版 美国药典委员会，美国，美国药典（USP）第34版，2011年 欧洲药品质量管理局，欧洲药典 （EP）第7版，2011年 PIC/S PI 007-5无菌工艺验证 无菌灌装产品的工艺模拟，PDA技术报告22，2011年版 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）6. 参考文件为编写本方案，参考了以下文件：文件名称文件编号版本7. 生产工艺描述7.1. 工艺流程图 C级洁净区A/B级洁净区后超滤 A/C级洁净区除菌过滤轧盖分装7
8、.2. 模拟灌装验证流程图选择培养基确定可接受标准模拟灌装前的准备工作（设备、环境、器具、清洗、清洁、消毒、灭菌的确认）培养基的配置、辅料准备模拟灌装培养基无菌性试验环境监测人员培训第二次灯检30-35孵育7天（倒置）第一次灯检20-25孵育7天(正置)根据结果建立验证制度无菌工艺结果评价培养基微生物生长性能试验7.2.1模拟灌装过程流程图参与模拟灌装人员进行第一次正确更衣转移消毒液将分装器具通过层流小车转移至灌装间1对各分装器具进行无菌组装组装完成设备开始自净除菌过滤后QA取样模拟设备故障模拟人为干预项目模拟设备正常灌装设备空转模拟人员正常活动模拟设备中午停机模拟人员中午休息，第一次退出灌装
9、间1模拟正常灌装模拟灌装人员进行第二次正确更衣模拟正常灌装设备空转模拟人员干预项目模拟人员中途第二次退出灌装间1清场，各器具清洁取样模拟灌装完成7.3. 模拟生产工艺过程描7.3.1 模拟产品生产规模：西林瓶规格灌装规格产品批量批号7ml3ml/瓶约20000瓶M1201803027.3.2 生产制度灌装工艺每批次由1个班次执行。具体的工艺操作过程如下。7.3.3 生产前检查在生产前检查环境卫生、设备、公共系统、上批次文件及物料和分装用具。7.3.4 操作前检查包括分装指令的接收和半成品交接确认，生产状态标识的检查。7.3.5 生产操作包括灌装间1操作人员的进入、分装器具组装前环境监测、分装器
10、具的组装、制品除菌过滤、灌装和加塞操作。7.3.6 轧盖制品灌装加塞后经水平传送带传至轧盖间1轧盖输瓶网带，然后开始进行制品轧盖，将刚开始轧盖的制品抽样进行检查，检查合格后正式开始制品轧盖。7.4. 基本原理培养基模拟灌装试验将使用TSB培养基进行模拟灌装及培养，综合考虑生产线上所有潜在的污染风险因素，模拟无菌工艺生产过程，确认TSB培养基是否在工艺过程中被污染。它将模拟无菌工艺生产的操作，并考虑最差情况的模拟，对无菌操作进行挑战。模拟过程中的环境监测的数据也将作为工艺评估的有用信息。无菌工艺模拟主要关注的是工艺、人员、设备和器具。7.5. 工艺：无菌容器具及培养基的转运； C/D级环境中包装
11、材料的清洗灭菌及A级洁净区保护下影响无菌状态的工艺和操作； 设备、无菌器具、包材的清洗和灭菌； 设备的无菌连接，如灌装机部件灭菌后的装配，灌装针头的连接等； 除菌过滤后药液接收； 半成品的灌装、加塞过程； 加塞后产品的转移； 轧盖7.6. 人员：所有参与无菌工艺过程的人员： 生产线各个岗位上的操作人员，包括西林瓶清洗灭菌、胶塞及铝盖清洗灭菌、无菌过滤、灌装、轧盖等； 质保人员； 维修人员。7.7. 设备和器具： 与物料直接接触的工艺设备，如灌装机； 其他工艺设备：包括洗瓶机、灭菌隧道、轧盖机、湿热灭菌柜等； 环境控制设备，包括RABS、层流罩、传递窗； 监测系统与仪器，包括尘埃粒子测试仪、浮游菌取样仪等； 辅助器具，包括物料传递桶，取样器具等。7.8. 运行频次和周期培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行三次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。正常生产期间培养基模拟灌装试验应当按照每条生产线每班次每半年进行一次，每次至少一批。本次为培养基模拟灌装试验每半年进行一次的验证，每班次应当进行1次合格试验，即完成1批验
