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1、女性生殖内分泌基础及女性激素测定的临床意义,中山大学附属第二医院妇产科张清学,卵巢功能,卵巢女性的生殖腺,主要生理功能：1每个月排出一个有受精能力的卵细胞2分泌性激素及多种肽类物质，促使第二性征及生殖道的发育，为受精及孕卵着床作准备，支持早期胚胎的发育，也参与全身生理机能的协调。,卵巢功能,女性出生后，经历以下五个阶段：(一)新生儿期：出生后至生后4周,卵巢处于幼稚状态 源于母体及胎盘性激素的影响，一般在一周内消失(二)儿童期：生后4周至8-10岁，卵巢及生殖系统仍处于幼稚状态；(三)青春期：卵巢功能自幼稚状态向成熟期，过渡的时期；(四)育龄期：约自18岁开始，历时约30年，卵巢有周期性排卵及
2、分泌性激素，使妇女具有生育能力；(五)围绝经及绝经后期：卵巢功能走向衰 退至终止的时期；(六)老年期：60-65岁后的时期，主要是各器官向老化转变。,卵细胞的储备(1)胚胎6周，形成未分化性腺由染色体46XX决定，逐渐分化为正常卵巢原始生殖细胞自胚胎5周时起有丝分裂，称为卵原细胞卵原细胞自胚胎3月至7月，先后进入第一次减数分裂，中止于前期双线期，改称为初级卵母细胞青春期后每次排卵前夕，第一次减数分裂分次恢复,卵细胞的储备(2)一生的卵细胞储备在胎儿期完成，约20周时达高峰(约700万个)出生时约剩200万个月经初潮时约30万40万个一生约排出400个成熟卵子，99.9卵细胞皆退化，绝经时卵母细
3、胞已基本耗竭,卵泡的早期生长发育(1)胚胎5个月至生后6个月，卵巢皮质内始基卵泡最多其组成：一个初级卵母细胞 一层梭形颗粒细胞 一层基底膜 为妇女的基本生殖单位，卵细胞储备的唯一形式自胎龄5-6月时起，始基卵泡即分期分批以固有的速率，进入所谓“生长发育曲线”，在一生中不断进行，直到绝经。至形成窦前卵泡阶段约需9个月以上,卵泡的早期生长发育(2)初级卵母细胞生长分化中有下列生化及超微结构的变化周围有透明带形成梭形颗粒细胞转变为立方形，增殖呈复层细胞内出现FSH、E、P、A受体细胞之间及颗粒细胞与卵母细胞之间出现缝隙连接基底膜外卵泡膜间质细胞包绕卵泡内膜细胞内出现LH受体，有毛细血管网及淋巴 管网
4、包绕-此时的卵泡称为窦前卵泡,卵泡的继续发育窦前卵泡发育为成熟卵泡需约85天，主要受FSH调控，FSH促使颗粒细胞继续增殖，分泌卵泡液，形成窦状卵泡窦状卵泡的继续发育，必须有FSH的刺激，促使颗粒细胞继续增殖，分泌更多的卵泡液，卵泡直径从2mm增大至18mm。,卵泡的闭锁胎儿5-6月起，在卵泡生长发育各期的同时，卵泡闭锁的过程也在进行，99.9的卵细胞皆以卵泡闭锁的形式而退化，机理尚未阐明闭锁后的卵泡内被纤维组织代替，基底膜外的卵泡内膜细胞却肥大，衍变为次级间质细胞，在LH刺激下仍能生成雄激素,卵泡的生长发育周期,卵巢周期卵巢内多种结构每月一次的周期性变化，在女性生殖轴中起着“盆腔钟”的作用。
5、根据卵巢结构形态，可分为卵泡期、排卵期、黄体期。,女性月经周期,卵泡期(1) 前一卵巢周期的黄体期及本周期早卵泡期，血清FSH水平升高，卵巢内一组窦状卵泡群被募集FSH使颗粒细胞继续增殖 分泌更多卵泡液 激活颗粒细胞的细胞色素P450芳香化酶 ，促进E2的合成与释放,卵泡期(2)月经周期第7天，被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡，优先发育成为优势卵泡。优势卵泡生成和分泌更多的E2，反馈抑制了垂体FSH的分泌，使其它卵泡逐渐退化，优势卵泡决定了该周期卵泡期的期限，血清及卵泡液E2水平与优势卵泡的体积成正相关关系。,卵泡期(3)月经周期第11-13天，优势卵泡迅速增大，分泌E2，达到110
6、0Pmol/L(300pg/ml)左右。FSH刺激颗粒细胞出现LH受体及PRL受体此时形成了排卵前卵泡,排卵期与卵母细胞的最终成熟(1)排卵前，垂体大量释放LH及FSH，出现血LH和FSH峰机制：(1)E2高峰的正反馈作用 (2)LHRH的自启效应 (3)孕酮的协同作用(4)卵子成熟抑制因子下降,排卵期与卵母细胞的最终成熟(2)血LH和FSH峰后约34-35小时发生排卵排卵与纤溶酶激活，前列腺素及组织胺的作用，平滑肌纤维收缩有关,排卵期与卵母细胞的最终成熟(3)血LH和FSH峰后，卵母细胞最终成熟，第一次减数分裂的恢复与完成-为次级卵母细胞，开始第二次减数分裂，并中止于中期( )阶段，受精后期
7、卵细胞受精子的激活，完成第二次减数分裂 卵精原核相互融合 染色体重组，形成新的个体若未受精，排卵后12-24小时后卵子即开始退化,排卵期与卵母细胞的最终成熟(4)卵母细胞胞浆成熟对卵母细胞受精能力及早期胚胎发育有重要意义亚细胞器(线粒体、囊泡、皮质颗粒)的 重新组排特异蛋白质合成及磷酸化速率的改变等 E可能调节卵细胞胞浆的成熟,黄体期(1)排卵后的优势卵泡壁细胞结构重组颗粒细胞与卵泡内膜细胞黄素化基底膜外的毛细血管、纤维母细胞增殖，并穿透基底膜内，约在排卵后5天内先后形成血体及黄体黄体的主要功能生成与分泌P及E2，为接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育作准备排卵后5-10天黄体功能最旺盛,黄体期(2
8、)若卵子未受精，黄体的寿命为142天黄体退化的机制尚未阐明退化的黄体逐渐转变为纤维组织，即白体若卵子已受精，则黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化月经黄体退化使血内E2、P水平下降，FSH水平又升高，新的卵巢周期开始,卵巢的衰老 （1）,卵巢的老化从出生开始并持续整个生命过程，尤其是在生殖年龄阶段 ，随着排卵周期，同时有大量卵泡生长及走向闭锁 卵巢内储存的卵细胞渐渐耗竭 绝经期卵母细胞全部变性，卵泡消失 随着年龄的增加，卵巢对GnRH的反应逐渐低下,卵巢的衰老 （2）,由于缺乏对卵巢有应答的卵泡组织，导致卵巢E2分泌停止而引起绝经 绝经后E2对下丘脑垂体的负反馈作用消退，导致
9、FSH及LH分泌量急剧增多。 卵巢分泌的Inhibin 亦下降，进一步导致垂体FSH和LH的分泌。,卵巢的衰老（3）,由于Inhibind的下降，即使给予外源性的雌激素，也不能有效抑制FSH和LH的分泌。 绝经后23年FSH比育龄妇女FSH增加5倍，LH增加3倍。 血清E2平均含量为48 pmol/L(13pg/ml)，与绝经前妇女卵巢切除后浓度相似。,卵巢内性激素的生物合成(1)利用经血运而来的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)合成性激素在LH的刺激下，胆固醇经细胞色素P450侧 链裂解酶的作用，形成孕烯醇酮，再经过以下两条途径继续：,卵巢内性激素的生物合成(2)15-3羟途径： 在P450
10、 17-羟化酶及17-20碳链酶的催化下先后生成17羟孕烯醇酮及去氢表雄酮(DHEA)。24-3酮途径： 孕烯醇酮在3羟甾去氢酶及4-5异构酶作用下，转变为孕酮经P450 17羟化酶及17-20碳链酶作用，生成17 羟孕酮及雄烯二酮，经17羟甾去氢酶的催化，雄烯二酮生成睾酮，在P450芳香化酶的作用下，雄烯二酮及睾酮，各转变为雌酮(E1)及雌二醇。,卵巢内性激素的生物合成(3) 非孕妇女体内能分泌性激素的腺体还有肾上腺 血内雌、雄激素还可在脂肪、肝脏等外周组织由前身激素转换而来,卵巢内性激素的分泌(1)1雌激素：“两细胞两种促性腺激素理论” 卵巢内优势卵泡，分泌的E2占育龄妇女体内E2总生成量
11、的95，卵巢分泌的E1占总生成量的50，颗粒细胞黄素化后也能分泌E1与E2，绝经后体内雌激素主要是来自外周转换而来的E1,两细胞两促性腺激素理论,在卵泡膜细胞LH与LH受体结合，促进雄激素（A2）合成 在颗粒细胞FSH与FSH受体结合，促进雄激素转化为雌二醇（E2） E2水平升高，对下丘脑一垂体负反馈增强，FSH水平下降,两细胞两促性腺激素理论,下丘脑,垂体,Theca cell ATP cAMP Androgen,Granulosa cell Activin+ ATP cAMP A Aromatase Estrogen,Inhibin +,Other target organs,FSH,LH
12、,GnRH,卵巢内性激素的分泌(2)2孕激素： 颗粒黄体细胞及泡膜黄体细胞生成与分泌孕酮、17羟孕酮 育龄妇女孕酮的生成率在卵泡期为2mg/日，黄体期达25mg/日,卵巢内性激素的分泌(3)3雄激素： 卵泡内膜层是卵巢合成与分泌雄激素 (主要是雄烯二酮)的主要部位。卵巢分泌的 雄烯二酮约占育龄期总生成量的50 间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮， 分泌量约占育龄期总生成量的25,正常育龄妇女体内雄激素的生物效能、来源、 生成率及血浓度雄激素 生物 生产率 来源（） 血浓度名称 效能 (mg/日) 卵巢 肾上腺 外周 ng/ml(nmol/l)睾酮 1.0 0.19-0.2525 25 50 0
13、.26-0.84(0.9-2.9)双氢睾酮*2-3 0.06 100 0.05-0.3(0.17-1.03) 雄烯二酮0.22.4-3.2 45-5040-45 10 0.5-2.5(1.72-8.6)去氢表雄酮0.03 8.0 10 90 1.3-9.8(4.5-34)去氢表雄酮0.03 17.0 95 400-3200(790-6318)硫酸盐* 双氢睾酮(DHT)全部由睾酮在皮肤、毛囊、皮脂腺内经5还原酶催化 转换而来,卵巢的自分泌和旁分泌,E, Inhibin, IGF, GHRH, GF, IL-1, PGF-2, ,血 流,Autocrine,Paracrine,Endocrine
14、,E, P, T, ,性激素的转运 E2、T与双氢睾酮(DHT)在血中大部分与性激素结合球蛋白(SHBG)或白蛋白结合游离部分仅占1-3，孕激素则与白蛋白及皮质甾类结合球蛋白(CBG)结合 游离及与白蛋白结合的部分为发挥生物效能的部分 雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成， 雄激素则起相反的作用,性激素的代谢(1) 主要在肝内代谢，经肾排出其代谢速率与SHBG结合容量成反比 雌二醇的代谢产物为雌酮及其硫酸盐(E1S)、雌三醇(E3) E3为不可逆的代谢产物 部分E1S可转变为雌二醇 由肠肝循环再吸收,性激素的代谢(2)孕激素代谢为孕二醇(P2)，经肾排出睾酮主要以葡萄糖醛酸盐的形式经尿排出双氢睾
15、酮(DHT)在细胞内代谢为3、3雄烷二醇及其葡萄糖醛酸盐，经肾排出,正常妇女血性激素浓度正常值 卵泡期 早 晚 排卵期 黄体期 绝经后LH(IU/L) 3-12 3-25 34-78 2.4-28FSH(IU/L) 2-6.6 2-7 6-17 1.5-6 40PRL(miu/L) 170-750 260-1000 150-810E2(nmol/L) 0.18-0.22 0.92-1.5 0.55-0.7 0.02-0.08 E1(nmol/L) 0.18 0.55-1.1 0.41 0.11P(nmol/L) 3 3-6 32-64 0.54T(nmol/L) 0.9-2.9 0.7-2.2,雌激素的生理功能(1)雌激素受体分布广泛：生殖道及乳腺肝、皮肤黏膜、脂肪、骨骼、肾、脑、心血管等雌激素能诱导ER的生成，孕激素却抑制ER生成,雌激素的生理功能(2)生殖系统 子宫：增加子宫的血液供应使肌层增厚，子宫 增大，提高肌层对催产素的敏感性 促进子宫内膜的修复及增殖 持续刺激可使子宫内膜增生 使子宫颈管腺体分泌黏液增多内含的 水份、盐类及糖蛋白增加，拉丝度好， 涂片有羊齿状结晶，有利于精子的存活 及穿透,雌激素的生理功能(3)生殖系统输卵管：促进输卵管肌层发育及收缩 使管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长阴道：促进阴道粘膜增厚及成熟，角化细胞增 多细胞内糖元储存，在乳酸杆菌的作
