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1、自噬性细胞死亡,定义与分类 反应机理 生理意义 与细胞凋亡、细胞坏死的异同 自噬与肿瘤,定义与分类,定义 又称II型细胞死亡 细胞在外界环境因素的影响下，细胞对其内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入其内的病原体进行降解的生物学过程 分类 大自噬 微自噬 分子伴侣介导的自噬,反应机理,诱导因素 重要细胞器溶酶体 参与自噬的基因 信号途径传导 发展过程,诱导因素,外部因素 （一）营养缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游离的脂肪酸等在内的营养缺乏 （二）激素：雌激素、雄激素和纤维生长因子 内部因素 （一）细胞器损伤 （二）异常成分积聚或必需成分的存在,（三）病原体存在 病毒：EB病毒 细菌：链球菌属 寄
2、生虫：刚地弓形虫,重要细胞器溶酶体,溶酶体为单层膜包被的囊状结构 溶酶体内部没有任何特殊结构，内含多种水解酶，标志酶为酸性磷酸酶 膜含有各种不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，能够防止自身膜蛋白的降解,自噬溶酶体 又称自生性溶酶体 底物是内源性的，包括细胞内由于生理或病理原因而被损伤的细胞器(线粒体、内质网碎片等）或过量储存的糖原,参与自噬的基因,Atg基因家族 包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相关基因，影响溶酶体清除自噬小体的基因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调节细胞自噬和其它细胞活动的基因。,自噬基因Beclin1：哺乳动物参与自噬的特异性基因，主要通
3、过调节自噬水平而在肿瘤的发生，发展中起重要作用。 Bcl-2家族：Beclin1的阴性调节子 UVRAG：耐紫外线相关基因（UVRAG）表达蛋白，作为Beclin1的调节子，是一种Beclin1结合蛋白，是III型PI3K/Vps34复合物的阳性调节子。,与自噬相关的癌基因和抑癌基因,mTOR 自噬的主要调节者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳动物为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白） p53 p53在自噬调控中有双重作用，是目前为止最具特征的肿瘤抑制因子。,信号途径传导,Wnt信号途径 雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径 其他途径,Wn
4、t 信号途径,结构组成 Wnt信号配体：为介导Wnt信号的跨膜蛋白，包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受体型生物素激酶RO2 Wnt信号通道配体下游信号通道 Wnt信号通道的目的基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等,根据Wnt 蛋白转导信号的方式分类 经典的Wnt 信号途径，又称Wnt/-catenin信号途径 非经典的Wnt 信号途径,Wnt信号途径,是基于蛋白质相互作用对转导中心分子的细胞定位、修饰/ 去修饰、以及对蛋白质稳定性进行调节等 控制生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等 细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡 控制胚胎的早期发育，决定
5、细胞分化、细胞生殖及生长的调节,雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径,是细胞营养状况的感受器 是细胞应激及生长因子信号的感受器 可抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子,磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径,可以促进细胞生长 对胚胎干细胞存活、增殖以及维持其分化潜能起重要作用 活化可抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促进细胞周期进展，促进细胞的生存和增殖 参与血管的形成，在肿瘤的形成和发展起重要作用,PI3K/AKt/mTOR信号途径,主要信号蛋白 PI3K：脂质激酶家族的成员，静息状态下普遍存在于胞质中 细胞因子、激素、生长因子、缺氧等细胞外信号刺激课激活PI3K PI3K激活可使质膜磷
6、酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3,PTEN：肿瘤抑制基因，表达产物可诱导3磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进行负调节 Akt：是一种Ser/Thr 蛋白激酶 PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可与Akt 结合，导致Akt 从胞浆转位到质膜，并促进Akt 的Ser473 和Thr308 位点磷酸化 Akt 激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提,mTOR：属于磷酸肌醇激酶3相关激酶(PIKKs)家族的一员 是生长因子、营养信号和能量状态的重要调控子 存在两个不同的复合体mTORC1和mTORC2,发展过程,启动阶段：
7、隔离膜开始形成，对磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K)抑制物（如3-甲基腺嘌呤）敏感 延长阶段：隔离膜弯曲变大形成吞噬体膜，包裹吞噬的成分 成熟阶段：晚期内含体的溶酶体融合并进行自噬性降解反应,生理意义,应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制 在细胞饥饿、生长因子缺乏和缺氧等条件下，以及一些病理状态下，自噬对维持细胞的存活有积极作用 通过合成新的蛋白质、能量生成和促进糖异生来避免细胞“饿死”,防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用 自噬可以将病毒核酸转运至胞内感受器上激活天然免疫，还可以将病毒抗原递呈给 类分子激活适应性免疫，发挥抗病毒作用,维持细胞稳态 在骨
8、骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新 延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。,细胞结构蛋白质代谢周转及其分解作用 组织细胞的更新、再生和组织的重建作用 细胞自我更新意义,与细胞凋亡的异同,细胞凋亡 为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡（编程性细胞死亡）,相同点,主动的连续动态发展的程序性细胞死亡方式，两者在发生细胞死亡的整个过程中，细胞质膜始终保持完整，不发生细胞内容物的细胞外释放，一般不引起机体的炎症反应 不是被动
9、的过程，而是一种受细胞基因严密调控的主动过程，都有复杂的相关基因和信号转导通路,不同点,自噬与肿瘤,肿瘤是由于调节细胞分化、增生、存活通路的失调节引起的 自噬可以通过隔离受损的细胞器，允许细胞的老化，促进蛋白质的分解代谢和增加自噬性细胞死亡而发挥抗肿瘤作用 自噬基因的抗肿瘤作用是通过抑制细胞增生，而并不是诱导细胞死亡。,作用机制 正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；在发生应激时，细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的积累，抑制细胞癌变 肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促使肿瘤生长 在肿瘤发生发展过程中，细胞自噬的作用有两面性，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素，对自噬的抑制可使蛋白质降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌细胞持续增殖。,
