（优质医学）心衰治疗-

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1、正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床应用及地位,1,1.急性心衰的诊断治疗指南治疗策略,2,2006年美国HFSA对心力衰竭的定义（强调病因和疾病的发展）,3,心力衰竭定义的改进： 强调了心力衰竭三大症状并详细列出心力衰竭体征 客观检查增加了脑钠素 删除：“对心力衰竭治疗有疗效”,2008年ESC心力衰竭定义（侧重诊断）,4,2008年ESC建议使用新的心力衰竭分类： 增加短暂心力衰竭的概念，并指出： 急性心力衰竭(AHF)概念太笼统 AHF一般是指发作时间急而与病情严重程度无关 AHF应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭 80%心力衰竭住院属于慢性心力衰竭失代偿状态,5,6,7,急性心力衰

2、竭的治疗流程,即刻对症治疗,患者焦虑或疼痛,肺水肿,动脉氧饱和度95%,正常心率和心律,镇静、止痛,利尿剂/血管扩张剂药物,增加FiO2 考虑CPAP、NIPPV 机械通气,起搏 抗心律失常 电复律,是,是,是,否,8,9,反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦,SBP90mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持 考虑肺动脉导管(PAC),吸氧NIV呼吸机 袢利尿剂

3、/扩血管 临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,10,心衰的药物及非药物治疗,药物治疗 非药物治疗 转换酶抑制剂 再血管化（介入或手术） 利尿剂 外科手术（二尖瓣修补等） b受体阻滞剂 双心室起搏(CRT) 醛固酮拮抗剂 ICD 强心甙类 心脏移植 血管扩张剂 心室辅助装置(ECMO) 正性肌力药 人工心脏 抗凝药 超滤、血液透析 抗心律失常药物 氧疗(无创或有创通气),11,心衰的药物治疗,1.以改善血流动力学为主的药物 洋地黄 利尿剂 血管扩张剂 受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 2 .以改善神经体液调节为主的药物 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂） ARB（血管紧张素2受体拮抗剂） B

4、 （ 受体阻滞剂） Aldo（醛固酮）拮抗剂 肾素抑制剂 Aliskiven 促红素 darbepoetin alfa (达依泊定a),rhBNP （重组人脑钠肽-Nesiritide 奈西立肽) 新活素,12,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类 二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺） 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农 钙增敏剂 Levosimendan 左西孟坦,13,Copyright 2003 American Heart Association,Stevenson, L. W. Circu

5、lation 2003;108:492-497,Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes,14,2.正性肌力药物的治疗指南治疗策略,15,2005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭诊断治疗指南,正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可 增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用 Class Level A（PROMICE TEST 、级重度心衰）,16,2005 ESC 急性心力衰竭诊断治疗指南,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与 血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学

6、障 碍是针对治疗的目标: 正性肌力药物是挽救生命的有用药物 Class a Level C （流程图）,17,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物: ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo 2.能够改善症状的药物: 利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,18,治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量（2008年ESC心衰指南）,多巴酚丁胺,多巴胺,米力农,静脉滴注速度,静脉推注,（推注易发生低血压）,19,20,21,4.5.2.3 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物（

7、如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要- 受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受- 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,22,3.磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）同功酶的研究,23,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）同功酶的研究,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺

8、病(50年) 其作用机制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等, 表现为舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等， 茶碱治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大. 随着对PDE同功酶的研究深入,同功酶选择性抑制剂逐步被开发并用于临床,产生了更好的治疗效果,而且副作用明显减少。,24,PDE同功酶及作用,目前,了解PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它们的作用是: 1.PDEIA对环磷酸鸟苷

9、(cGMP)的亲和力远高于环磷酸腺苷(cAMP),对cGMP水解作用强; 2.PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同; 3.PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低,此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活; 4.PDEIII与PDEII正相反; 5.PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP,而被称为cAMP特异性PDE; 6.PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP,而被称为cGMP特异性PDE， 有人预测,在将来可能分离出20-30种PDE同功酶,每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶,以发挥特异性的调节机制,达到不同的治疗作用,目前已经证明选择性PDE和PD

10、E,PDE/抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用，其中PDEIII抑制剂的强心作用最强,临床研究及应用最广泛。,25,PDE同功酶选择性PDE种类,表、 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶 选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加. (2)收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善 (3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加; dPdt负高峰增加,平均主动脉压下降,左室高峰充盈率增加及左

11、室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善,32,米力农的药理学（2）,血管平滑肌,支气管平滑肌： 1.cGMP:米力农作为 供体,使cGMP, 2.cAMP: 1)激活cAMP依赖性蛋白激酶,使膜Ca离子泵激活,从而使细胞内Ca离子减少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通过Na-Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低. Ca离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，使平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力减少,氧和指数改善. 1.外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少; 2.肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。 3.外周容量血管扩张,回心血量减少

12、,心脏前负荷降低,对右心功能的有益影响更大。,33,米力农的药理学（3）,3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括两个方面： 1、直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用; 2、间接作用,通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用;另外 PDEI抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,达到利尿作用。 4 对神经内分泌的影响 有临床文献证实，严重HF患者体内肾素血管紧张素醛固酮均较正常人明显增加 ,这种变化加重了心室重塑和HF恶化，经过小剂量米力农治疗1周后,肾素活性下降,但无明 显差异;血管紧张素和醛固酮下降明显,有统计学意义，认为PDE抑制剂通过扩张血管、减轻 心脏

13、负荷、降低外周血管阻力,增加了肾脏血流而抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性, 使HF的病理生理改变向良性循环转化。 中华心血管病杂志2002年3月第30卷第3期,34,米力农的药代/药动学,在正常人静脉注射，血浆平均 消除半衰期为0.3小时.而心衰患者 静脉注射，血浆平均消除半衰期为 2.3小时 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。 主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。个体 差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.1

14、3mg/kg。,35,基础和临床试验结果,急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响 特殊毒理试验结果:Ames试验(-). 微核试验(-)致畸试验显示米力农不具”母体毒性”和胚胎毒性. 米力农对心肌电生理的影响较小,仅轻微缩短房室结传导时间,小剂量很少引起心律失常,研究发现,米力农引起的心律失常包括室性期前收缩和非持续性室性心动过速,室上性心律失常的发生率较低,且室性心律失常持续时间较短,无需抗心律失常药物治疗. I期,II期,III期临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心

15、律失常.,36,米力农的适应症(一),心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24小时之后) 心衰时洋地黄过量或中毒者 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大 老年高龄患者出现急性心功能障碍者 常规强心,利尿,扩血管效果不佳的中重度心衰者,37,米力农的适应症(二),对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者 右心功能不全首选（强心舒张血管）目前没有替代。 合并肺动脉高压：瓣膜病、先心病术后即可应用。 CABG术中和术后，心脏抑制（术毕即心功能不全，绝大部分是心脏再血管化有问题），一般是在12天术后的心功能不全时应用。,38,治疗心脏手术后的心力衰竭,移植心脏由于失去神经支配,对低血压及低血容量缺乏应激反应,因此,必须使用直接作用于心肌的药物才能产生效果,国外学者报道米力农能增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力,用药后冠状静脉窦血氧含量有所提高,表明该药能减少心肌耗氧量,并缩小冠状血管床的动静脉含氧量的差异,体外试验证明,米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用,可防治冠状动脉旁路移植术后移植血管痉挛,同时米力农能降低心室充盈压及体循环阻力,从而有效的减少或抵消心肌收缩力加强所致的耗氧量增加,这对手术创伤后心肌尤为有益.,39,氨茶碱与米力农