临床试验的伦理审查 .

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1、临床试验的伦理审查,提纲,GCP框架下的伦理要求 伦理审查要素和伦理委员会的监管 多中心研究伦理审查问题,GCP的两个宗旨,临床试验 质量,伦理性,科学性,受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。,受 试 者,研 究 者 （实施主体）,伦 理 委 员 会（监管）,伦理委员会的作用,监 督 管 理 部 门,申 办 者,临床试验 质量,监督指导 培训协作,服务,伦理委员会的职责,第二条 伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的

2、信任和支持。 第三条 伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。,风险,受益,受试者,尊重自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；尊重不同文化价值观；对弱势群体的特殊保护 不伤害/有利风险最小化，利益最大化；研究中决不能伤害一个人，即便这可能会对他人有益 公平研究资源的公平分配社会群体应该分摊试验带来的负担，公平选择受试者 (Belmont Report, 1979),遵循伦理的三项基本原则,审查要素,科学和伦理两方面 研究的依据与设计 研究者的资质与研究条件 风险与受益 受试者的选择 知情同意 隐私与保密

3、研究涉及弱势群体时的特殊保护 AE、SAE处理 修改/违背/终止方案 。,科学性方面,CIOMS 欠缺科学性的研究之所以不伦理，是因为它可能毫无意义地给受试者带来风险或是不便。 在伦理审查中，对研究科学性的基本判断是不可回避的重要内容。,不科学就是不伦理,研究价值,有助于增强对健康和医学知识的认识 直接/非直接有益于科学 以个人/社会为目标 通过医学研究结果分享（阳性或阴性结果） 获得知识，促进科学进步 研究者应该描述研究的相关性,研究依据充分,涉及人体受试者的研究必须符合公认的科学原则，并以对科学文献、其他相关资料、充分的实验室研究、适当的动物实验的充分了解为基础 赫尔辛基宣言（2008 第

4、12条）,方案科学设计和实施,临床均势性（ clinical equipoise ） 金标准（RCT) 对照组（安慰剂) 样本量 纳入和排除标准 预期的受益/风险 受试者提前退出的标准； 暂停或终止整个研究的标准 数据分析和数据安全监管计划 合适的场地，包括辅助人员、可用的设施和应急措施； 报告和出版研究结果的方式。,研究方法合理,临床均势性-对受试者的尊重 在研究进行前，必须声明要研究的治疗方法其价值的均势性（ clinical equipoise ），而研究的设计必须使均势性成为合理的预期。如果研究是成功完成的，那么均势性将会被打破 临床均势性意味着部分医学专家对不同治疗方法的疗效孰优孰劣

5、不确定 临床均势性原则提供了明确的道德基础，即要求参加研究的受试者的医疗不受到影响,研究方法合理,金标准 随机对照双盲试验（ Double Blind Randomization Control Trial ，RCT） 基本原则：除了接受的干预措施不同，组间其他重要方面应该相同；“具有可比性的治疗组”；随机和双盲；安慰剂或治疗对照。,关于安慰剂,一种新的干预措施的益处、风险、负担和有效性，必须 与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验， 但下述情况除外： 在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定

6、一种干预措施的有效性或安全性所必须的 而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。为避免此种选择被滥用，须极其谨慎。 Declaration of Helsinki, 2008,关于安慰剂,可以使用 针对研究涉及的疾病，目前没有有效的治疗方法 存在有效治疗方法，但是标准疗法存在严重的毒副作用，以至许多患者拒绝接受治疗 不会造成严重伤害，不存在强迫，充分告知患者目前采用的治疗方法以及延迟治疗的后果 不可以使用 针对研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治疗方法。 在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。,伦理要素,招募受试者 弱势人群 知情同意 隐私保密 利益冲突 风险/

7、受益评估 AE、SAE处理 修改/违背/终止方案 补偿和赔偿 保险,招募,公平选择受试者 无民族、文化、地域、性别、年龄、贫富等偏见 承担的风险与其可能的获益相平衡 充分告知 自愿自主 避免过度劝诱/胁迫和不正当影响 保证和尊重隐私,弱势人群,相对（或绝对）缺乏能力维护自身利益的人群(CIOMS) 可能受到强制或不正当影响，如儿童、囚犯、孕妇、精神障碍者、经济或教育处于不利地位的人(OHRP 45CFR46) 涉及弱势人群的医学研究，唯有这项研究是针对该人群的健康需要且是此人群或社区优先关注的问题，并且有理由认为该人群可能从研究结果中获益时，方能认为这项研究是正当的(Declaration o

8、f Helsinki, 2008) 如果研究涉及弱势群体，必须确保提供特殊的保护措施(CIOMS),隐私与保密,数据安全措施 研究结果的发表 可识别信息使用和公开 保密协议 特别关注 遗传学研究-结果信息涉及个人，家庭及社会 谨慎平衡隐私权与透露遗传信息两者的关系 标本的二次使用-可识别标本的使用和储存 敏感性主题的研究,知情同意原则,完全告知 充分理解 自主决定 信息/理解/自愿 应有资质的研究人员进行 弱势人群的知情同意 法定代理人/见证人 （儿童/文盲/无行为能力.),知情同意要素,与研究相关信息和研究过程: 目的/参加人数/随机分 组/需要做什么. 自愿参加 风险/不适 受益 备选/替

9、代治疗 补偿或赔偿 保密,非预期的风险 受试者可能被终止研究 额外支付费用 退出研究 新发现或进展 联系人,特殊情况下的知情同意,紧急情况下 危及生命，没有其他可利用的被认为是同样有效或更有效的疗法 患者自己无法作出知情同意；且暂时无法联系到法定代理人 前提是研究方案中已有陈述 须事先获得伦理委员会审查同意 事后应尽早签署,Initial review,Continuing review,Final report,Start,The End,伦理委员会的监管,初审,跟踪审查,总结报告,AE、SAE 任何影响受益/风险比的报告和发现 持续审查（至少1次/年） 对试验方案/法规指南的依从情况（si

10、te visit) 数据安全监测 方案和知情同意书修订 提前终止（原因/发现/受试者处理） 总结报告,严重不良事件,审查重点 本院发生的SAE 关注SUSAR 其它中心的信息汇总（如适用) 审查要素 发生SAE的原因，评估，处理，转归 研究是否超出了先前预估的风险程度 确保足够的安全监测手段/措施,持续审查,研究进展情况:至少每年一次 受试者情况：招募/入选数，退出数,etc SAE情况 安全事件年度报告 DSMB报告 方案执行/依从情况 对研究的风险/受益再次评估,实地访查,成立访查小组：资深PI,伦理委员会成员,秘书或工作人员 常规实地访查（一般在项目结题前） 抽查：,新担任主要研究者的研

11、究项目新的研究专业 发生非预期的SAE的研究专业 研究专业承担的研究数目较多 研究者依从性差 专业组质量保证员工作情况,受益/风险评估,对受试者的潜在风险 明确（身体/心理/社会/经济） 最小化 受试者和社会的潜在获益应超出风险或与其成比例 在涉及人体受试者的研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益 Declaration of Helsinki, 2008,风险最小化,严格的科学和伦理审查 保护受试者措施 不良事件处理预案， 隐私保密措施， 弱势群体保护， DSMB,多中心临床研究伦理审查,1.审查一致性的保障 1）组长单位审查的质量； 2）参加单位审查的质量； 3）沟通机制 2.

12、审查及时性的保障 审查方式？,各单位单独审查,优点：保证质量，保护受试者 缺点：各IRB水平参差不齐 一致性? 一个中心同意的方案和知情同意书，在另外的IRB遭到否决 及时性？,牵头单位审查,对各分中心情况不了解，可行性审查困难 SAE审查缺位 持续审查困难 备案审查-流于形式？,理想模式,组长单位伦理委员会对试验方案的科学性和伦理性进行高质量的审查,参加单位,快速审查,参与单位伦理审查,在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下 审查本单位可行性，包括机构研究者的资格、经验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备与设备条件 SAE、跟踪审查（持续审查） 有权终止在本中心试验,参与单位伦理审查

13、,审查意见必须做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给申办者或负责整个研究计划的研究机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵循同一研究方案。 参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。,实例,评价西洛他唑，普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样硬化相关生物标记物的影响及安全性的随机，对照，开放，多中心临床研究以动脉粥样硬化性脑梗死患者为研究对象 要求脑梗且无高胆固醇血症患者服用普罗布考，没有适应症； 西洛他唑联合阿司匹林，会增加出血风险 观察动脉硬化因子等都是间接指标，研究过程需多次抽取血液 审查意见：不同意,研究方案问题,国际多中心研究: 研究方案因为地区、人种不同， 存在

14、某些不合理性 双重标准问题 国内多中心研究: 方案设计,关于知情同意书,不同分中心知情同意书可以不同 国际多中心： 因为法律法规不同，有些条文不适合中国，或者是一纸空文（如保险/赔偿） 翻译过来的语言拗口 与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况 国内多中心： 缺要素,实例,国际多中心双盲随机安慰剂对照平行分组的前瞻性试验，评价Clazosentan对降低经夹闭手术治疗后的动脉瘤性蛛网膜下腔出血成年人的血管痉挛相关发病率和所有原因死亡率的有效性和安全性,对照组使用安慰剂（生理盐水），而目前临床上常规采用尼莫通等药物治疗，国内教科书里也提到蛛网膜下腔出血脑血管痉挛用尼莫通，安

15、慰剂组受试者风险太大 该病症美国和日本不用尼莫地平，欧洲是用该药物，在中国是可以用，但目前无资料证明蛛网膜下腔出血以后一定要用药物，所以考虑这样设计 。,知情同意书中关于受试者伤害赔偿问题，描述为受试者投保，但实际上这在中国是不可行的，保险只是保企业，而不是保护受试者。 需要与申办者对于此事进一步协商 审查意见：不同意,再次递交审查 对方案和知情同意书进行了补充，对照组由原来的“生理盐水”改为“口服尼莫地平”，建议方案入选标准中最好写明对照组受试者一旦入选，即用口服尼莫地平。 关于受试者损害赔偿问题，补充国内保险证明，在协议中已具体落实。,伦理委员会职责与挑战,科学和伦理的平衡 为科学研究保驾护航，而非设置障碍 风险与利益的不断评估 受试者的利益高于一切 伦理委员会审查能力建设,Thanks!,