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1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）解 读（下）,青海省第四人民医院 路青华 教授,内容提要,治疗指征 药物选择 慢性HBV感染者管理流程 抗病毒治疗过程中和结束后的患者随访 NAs耐药挽救治疗推荐 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 APASL 2016的乙肝治疗新进展,推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件： 1）HBV DNA水平： HBeAg(+)者，HBV DNA 20,000 IU/mL（相当于105 copies /mL） HBeAg (-)者，HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于104copies/m L) （2）ALT水平： 一般要求ALT持续升高2ULN； 如用干扰素
2、治疗，一般情况下ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN,治疗指征,对持续HBV DNA（+）、达不到上述标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给可考虑给予抗病毒治疗： 1） 存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。 2） ALT持续处于1ULN至2 ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。 3） ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。 4） 存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和H
3、BeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,治疗指征,HBeAg（+）慢乙肝患者治疗药物选择,推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。 推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（B1） 推荐意见7：IFN-和Peg IFN-的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,
4、000 IU/mL，建议停止治疗。（B1）,HBeAg（+）患者抗病毒药物的疗效汇总,HBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物选择,推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1） 推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。但HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长 推荐意见10：IFN-a和Peg
5、IFN-a 的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降 2 Log10，建议停用IFN-a, 改用NAs治疗。（B1）。,HBeAg（-）患者抗病毒药物的疗效汇总,NAs用于中国初治CHB患者的疗效：EVOLVE研究结果,首都医科大学附属北京友谊医院的贾继东教授在APASL 2016会议上口头报告了中国临床实践中，各种核苷（酸）类似物（NAs）治疗初治CHB患者的疗效研究。,研究设计： 该项历时5年的前瞻性、观察性研究在中国二线城市开展 纳入患者：遵医嘱接受ETV、LAM、LdT、ADV以及NAs联合治疗的患者 评估指标：病毒学、生化及血清学应答。
6、在中心实验室测定患者在基线、治疗52周和96周的HBV DNA水平 统计方法：Logistic回归和倾向性评分匹配（Propensity Score Matching）,Effectiveness of NAs therapy in real world naive Chinese CHB patients: results from EVOLVE study. Abstracts of the 25th Annual Conference of APASL, February 2024, 2016.,NAs用于中国初治CHB患者的疗效：EVOLVE研究结果,研究结果： 研究共纳入3434例患
7、者，2851例患者获得了治疗52周的HBV DNA检测结果。 治疗52周，相比于基于拉米夫定(LAM)治疗组*，接受恩替卡韦(ETV)治疗组的患者获得病毒学应答(VR)的比例更高(59.4% vs. 76.2%，p0.001) 调整回归(p0.001)及倾向评分匹配后(p0.001)，两组之间的VR率仍然存在显著差异,Effectiveness of NAs therapy in real world naive Chinese CHB patients: results from EVOLVE study. Abstracts of the 25th Annual Conference of
8、 APASL, February 2024, 2016.,* 拉米夫定(LAM)单药治疗52周，拉米夫定(LAM)治疗52周期间增加阿德福韦酯(ADV)治疗以及拉米夫定(LAM)/阿德福韦酯(ADV)联合治疗组归为基于拉米夫定(LAM)的治疗组。,在中国临床实践中，相比于基于LAM的治疗方案，ETV单药治疗更有效。,肝硬化患者抗病毒治疗的药物选择,对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。 推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。,实现乙型肝炎功能性治愈的新
9、药前景,慢性HBV感染者管理流程图,抗病毒治疗过程中的患者随访,NAs耐药挽救治疗推荐,治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病的进展以及HCC的发生。 不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后3个月内应每月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBV DNA；之后每3个月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBV DNA，至少随访1年时间，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。 对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测下限者，建议至少每年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超声影像检查。 对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每6个月进行
10、1次HBV DNA和ALT，AFP和超声影像检查。 对于肝硬化患者，应每3个月检测AFP和腹部超声显像，必要时做CT或MRI以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l2年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,治疗结束后的患者随访,推荐意见12：经过规范的普通IFN-或Peg IFN-治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1） 推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免
11、疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（A1） 推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞500/L时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）的方案（A1),特殊人群抗病毒治疗推荐意见,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见15：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF（A1）。 推荐意见1
12、6：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。 推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎,HBV携带者发生肝衰竭半数因HBV再激活所致,日本研究者报告了免疫抑制和（或）抗癌治疗期间或治疗后HBV再激活引起的急性肝衰竭（ALF）和迟发性肝衰竭（LOHF）的临床特点。,O-225：Acute Liv
13、er Failure due to HBV Reactivation via Immunosuppressive or Anticancer Therapies in Japan,数据来源： 收集了2010年至2013年期间来自742家医院的1061例ALF和LOHF患者的临床资料。 所有患者在疾病症状发作后8周内PT-INR均1.5。,HBV携带者发生肝衰竭半数因HBV再激活所致,结论： 在免疫抑制和（或）抗癌治疗期间和治疗后发生HBV再激活而诱发ALF或LOHF的HBV携带者的预后不佳。,发生ALF或LOHF的 HBV携带者中，超过五成与免疫抑制和（或）抗癌治疗所致的HBV再激活而引起的肝
14、损伤有关。,结果 225例（24%）患者确诊为HBV感染引起的ALF或LOHF 其中90例（40%）患者为HBV携带者，这些携带者中50例（56%）患者的ALF发生由免疫抑制和（或）抗癌治疗所致的HBV再激活引起 26例HBsAg阳性 24例HBsAg阴性（肝损伤发生之前，抗-HBc和或抗-HBs阳性 ）,O-225：Acute Liver Failure due to HBV Reactivation via Immunosuppressive or Anticancer Therapies in Japan,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高
15、可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（A1） 推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠（A1） 推荐意见20：为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA2106IU/m，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后13个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）,推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，
16、应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗(A1),儿童各年龄段可使用的药物 2岁 11岁： IFN、ETV或LAM 12岁 17岁： IFN、ETV、TDF、 或LAM,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,慢乙肝治疗新思路,干扰素,核苷类,约8%HBsAg阴转或转换（临床治愈）,约30%-33%HBeAg血清学转换（免疫控制）,约60%应答不全,部分停药,核苷类（经治）,可停药,HBV DNA 阴转（临床控制）,HBeAg阴转或转换（免疫控制/临床转化）,HBeAg持续阳性（临床耐受）,不可停药,HBeAg下降（1000IU/mL）,干扰素或其他免疫细胞疗法,HBsAg阴转或转换（临床治愈）,停药随访,初治慢乙肝（达到抗病毒治疗标准）,谢 谢！,
