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1、第二章 环境化学物的生物转运和生物转化,环境污染物,与机体接触,进入血液,分布到组织,代 谢,排 泄,化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，都是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运（biotransport）。 化学物质在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化（biotransformation）。,第一节 生物转运,一、生物膜的结构和功能,二、化学物通过生物膜的方式,（一） 被动转运 1、简单扩散 simple diffusion 生物膜两侧的化学物分子顺浓度梯度扩散，称为简单扩散。大多数环境化学物可以此方式通过生物膜。 酒精,影响因素有： （1）膜两侧化学物的浓度差 （2）脂
2、/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。 （3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱碱的解离度。,2、滤过 是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。孔道由嵌入脂质双分子层的蛋白质中的亲水性氨基酸组成，凡直径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。,分子质量小于100-200nm的小分子可以通过直径0.4 nm的亲水性孔道。 主要是一些铅盐、铬盐和锰盐。,（二）特殊转运 1、主动转运 active transp
3、ort 化学物伴随能量的消耗由低浓度向高浓度转运透过生物膜的过程。 主要特点： 消耗能量 需有载体 载体具有选择性 载体有一定容量 (饱和性) 共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑制 (依他尼酸和尿酸)。,每一循环消耗一个ATP,转运出三个Na+，转进两个K+ 铅利用钙的载体，铊利用铁的载体。,2、 易化扩散 facilitated diffusion 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程。 特点：有载体参加；不消耗能量。,3、 吞噬和胞饮膜动转运 cytosis,吞噬作用 phagocytosis：一些固态颗粒物与细胞膜上的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物
4、包围进入细胞。 吞入物通常是较大的颗粒。吞噬作用只限于几种特殊的细胞类型 ，如巨噬细胞和中性粒细胞。,911事件的消防员,胞饮作用（pinocytosis）是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入的物质通常是液体或溶解物。,三、吸收,环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。主要通过消化道、呼吸道和皮肤吸收,1、消化道吸收 是吸收环境化学物的主要途径。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小肠。,经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式： （1）简单扩散 是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。 （2）滤过 小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分
5、子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。 （3）主动转运机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。 （4）胞吞作用 偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。偶氮类物质致癌,影响吸收的因素： （1）消化道中的酶类和菌群，可改变某些化学物毒性 （2）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间、蠕动状态。 （3） 环境化学物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。 婴儿肠道的pH和菌落环境可以将硝酸盐还原为亚硝酸盐，而成人
6、不会。,“毒奶粉”引发的肾衰竭与肠道细菌有关,上海交通大学和美国北卡来罗纳大学格林波洛分校的研究人员对近年来毒奶粉事件中的主角“三聚氰胺”在哺乳动物体内的毒性进行了系统研究，成果近日发表于Science杂志的子刊 ScienceTranslational Medicine 。 由于三聚氰胺被认为在人体中不吸收，难以单独形成结石，迄今其临床毒性机制一直不甚明了。这项研究工作首次发现了2008年中国毒奶粉中的三聚氰胺引发的婴幼儿肾衰竭是和肠道细菌的代谢有着密切关系。一些肠道细菌，尤其是Klebisella属的细菌，具有代谢含氮化合物的活性，能够在肠道中代谢三聚氰胺，转化为三聚氰酸并逐步将其降解。三
7、聚氰胺和三聚氰酸本身毒性极低，但极易互相结合形成晶体，这两类物质进入血液循环后，在肾小管中与尿酸结合形成大分子复合物类的结石，堵塞肾小管，导致肾毒性。,2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。,吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环而分布全身，与胃肠道吸收不同。 主要方式：简单扩散,气态物质吸收的影响因素： （1）分压差和血/气分配系数主要决定因素 当分压差达到平衡时，血液中的浓度(mg/L)与肺泡中的浓度之比为血/气分配系数。 甲醇1700，乙醚15 （2）分子量和溶解度：水溶性物质分子量越大的化学物吸收的越慢。脂溶性物质吸收速度与分子量大小关系
8、不大，取决于脂/水分配系数。 （3）肺通气量和血流量：,颗粒物(particulate matter )的吸收主要取决于大小： 10m，沉积在上呼吸道痰 510m，沉积在气管和支气管 15m，可到达呼吸道深处，部分到达肺泡 1m，在肺泡内扩散而沉积 溶解度大或吸附的可溶性化合物可以被吸收，进而产生呼吸系统或全身毒性。,吸烟导致颗粒物在肺部沉积 有专家称，PM2.5可能取代吸烟，称为肺癌致病头号杀收。,3、皮肤吸收 皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。四氯化碳、有机磷农药、EB等可经皮肤吸收,皮肤吸收的两条途径： （1）表皮 （2）毛囊、汗腺、皮脂腺,影响因素： （1）分子量大小、脂/水分配
9、系数及角质层厚度 （2）种属不同：可能与角质层厚度不同有关。 （3）高温：易于吸收 （4）角质层损失因子：角质层被损坏，可使环境化学物通透性增加。,杀虫剂DDT EB,四、分布与蓄积 （一）分布（distribution）,环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。,同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布也不同，这与组织的血流量、亲和力及其他因素有关。 在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和力。,影响分布的另一主要因素是体内屏障,1、血脑屏障（bloodbrain barrier，BB
10、B） 由毛细血管壁和它外面的神经胶质细胞组成。脂溶性高的物质容易进入脑部。甲基汞,管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成，中间不留小孔，近似于生物膜 管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围，亲脂性物质易于通过 间液中蛋白质浓度很低,正常生理状态：谷氨酸,2、胎盘屏障,大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。,正常妊娠期间母血与子血分开，互不干扰，同时又进行选择性的物质交换。这一现象称为胎盘屏障。胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。,（二）化学物的蓄积 生物机体接触某种污染物的过程中，若吸收超过排泄及其代谢转化，则会出现该污染物在体内
11、逐渐增加的现象，称为生物蓄积。 有的化学物对其积聚部位发生毒性作用靶部位、靶器官(target organ)； 有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用贮存库(storage depot)。,主要有蓄积部位： 1、血浆蛋白 外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易通过毛细血管壁，只能分布于血液。这种结合大多为可逆的非共价结合。,2、肝和肾 含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothiontin，MT），可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。,染头发有什么坏处？,化学类染料：由石油等产品通过化学方法合成，虽然这类染料颜色动人，但有些具有致癌性，还包含对人体有害的重金属元
12、素，如铅、镍、汞，苯及其衍生物等。 染发剂、汞等有时会引发造血系统疾病。染发剂是引发血液病的原因之一。染料中的化学物质被涂抹在头皮上，经过加热，渗透至皮肤，随血液进入全身循环，影响造血系统，严重的甚至可能造成白血病等造血系统恶性肿瘤。 染发剂也像大多数化妆品一样，可能导致过敏等变态反应性疾病，表现为头皮及其周围皮肤出现红斑、丘疹，局部搔痒、疼痛等。 过敏体质者；血象异常者；有血液病史者；肝、肾功能不全者，最好不要染发。因为肝脏、肾脏是解毒、排毒的器官，如肝肾功能不全，易导致毒性物质蓄积。,3、脂肪 脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。只有在脂肪被
13、动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。,4、骨骼 Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质中，引起慢性中毒。,有毒物质在体内贮存的生理意义： 1、保护作用；2、可能成为慢性中毒的来源。,五、化学物的排泄 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程。 主要途径：肾尿液，肝胆汁； 其他：汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分泌物、呼吸道。肾脏是主要的排泄器官。,1、肾小球被动滤过：大部分外来化合物或其代谢产物均可通过肾小球滤过进入肾小管,2、肾小管重吸收,（一）经肾随尿排出,（二）经肝随胆汁排泄,外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：随粪便排出；进行肠肝循环。,再有一部
14、分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。,(肠肝循环),肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代 谢产物）,门静脉系统 胆汁 小肠 粪便,95胆汁酸可被重吸收,重吸收,（三）其他排泄途径,1、肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。,2、 乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁，通过哺乳传给下一代。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。 牛奶抗生素,3
15、、 头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物 4、 未被吸收的化学物经粪便排出,第三节 生物转化,外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。 生物转化具有两面性 生物转化主要发生在肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱的代谢过程。这些部位均含有生物转的酶系。,一、生物转化的反应类型,分两相反应 (2个阶段)：见表 第一相：氧化、还原、水解反应 直接改变物质的基团或使其分解 第二相：结合反应 结合某些极性基团而使水溶性、极性都增加,1、氧化 氧化可分为由微粒体酶 (混合功能氧化酶)催化作用和线粒体及胞液中的非微粒体催化
16、的两种氧化反应。 在肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中进行，酶系有加单氧酶系、胺氧化酶系、脱氢酶系,(一) 第一相反应,微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase, MFO) 又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶。MFOs催化的氧化反应是使被氧化的化合物分子中增加一个氧原子，故也称单加氧酶。以细胞色素P450为重要成份的加单氧酶系：氧分子中的一个氧原子掺入到底物中，另一个氧原子使NADPH氧化生成水，一种氧分子发挥两种功能，只有一个氧原子参加反应。 RHNADPHH+O2ROHH2ONADP+,（二）还原反应,一般情况下，机体细胞处于有氧状态，生物转化以MFOS催化的氧化反应为主。在某些特定的局部环境中也可以发生还原反应。,可被还原的化合物主要是：含有硝基NO2、偶氮基N=N和羰基C=O的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物等。催化反应的是还原酶或非酶反应，系NADPH、NADH等生物还原剂作用的结果。,1、羰基还原反应：醛、酮还原成醇 2、含氮基团还原反
