《药物合成反应 第三章 酰化反应课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成反应 第三章 酰化反应课件（149页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Chapter 3,Acylation Reaction,第三章 酰化反应,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义： 药物本身有酰基 前药原理 合成手段,硝苯地平,常用的酰化试剂,第一节 酰化反应机理,一、电子反应机理 1.亲电反应机理 1）单分子历程-酰卤、酸酐,2）双分子历程 酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。,3）酰化剂的强弱顺序 Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强,4）被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易
2、酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2ROHRH R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOH R的影响：立体位阻大，酰化困难,2. 亲核反应机理 极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943 二、自由基反应机理 产物复杂，应用有限,第二节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应,一、醇的氧酰化,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率: (1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。,酯化反应的机理,*1 加成
3、消除机理,双分子反应一步活化能较高,质子转移,加成,消除,四面体正离子,-H2O,-H+,按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂,* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合， 故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。,*2 碳正离子机理,属于SN1机理,该反应机理也从同位素方法中得到了证明,(CH3)3C-OH,H+,(CH3)3COH2,+,-H2O,-H+,按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂,+ (CH3)3COH,+ H2O,仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行,*3 酰基正离子机理,H2SO4(浓),-H+,属于SN
4、1机理,78%,CH3OH,醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转,（3）影响因素 醇结构影响,电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低,羧酸的结构 R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强,催化剂 i提高羧酸反应活性 (a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,
5、FeCl3,等),例,(c) DCC 二环己基碳二亚胺,例：,ii 用来提高醇的反应活性,偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）,Mitsunobu reaction.,Mechanism,（4）应用特点, 伯醇酯的制备, 仲醇酯的制备,薄荷醇, 叔醇酯的制备,2.羧酸酯为酰化剂 (1)反应通式 R2、R1要求？,（2）反应机理 酸催化机理：-增强羧酸酯的活性, 碱催化机理 增强醇的活性,（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强,例：局麻药丁卡因,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）,例：抗胆碱
6、药格隆溴胺（胃长宁）的合成, 活性酯的应用 i羧酸硫醇酯,ii羧酸吡啶酯,iii羧酸三硝基苯酯 Cl-TNB,iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,V 苯并三唑酯,3 酸酐为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理 H+ 催化 Lewis酸催化,碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N,（3）影响因素 催化剂的影响 三氟甲磺酸盐催化 Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3 等比吡啶类更有效,（4）应用特点 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐 i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制
7、备）,ii 羧酸-磺酸混合酸酐 iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 Yamaguchi酯化,iv 羧酸-磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA,其它混合酸酐,4. 酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) (2)反应机理 Lewis酸催化,碱催化,例,（4）应用特点 选择性酰化 有机锡体系实现选择性酰化 非1,2-二醇的酰化,叔醇的酰化 加入Ag+、Li+盐，提高收率,5 酰胺为酰化剂(活性酰胺),（3）应用特点 酰基咪唑为酰化剂, PTT为酰化剂 适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化 反应在中性条件下进行,羧酸需要活化 10为活性中间体 一个五元杂环用来活化,例,活化试剂为CDI 优点：酸的活化、
8、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc,Mechanism,N上无孤对电子参与共振，键更易断裂 N-H的化学位移,6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,二 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,酸酐为酰化剂 例,选择性酰化 例,相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：,缩略语-结构对照,1. AIBN 2. 9-BBN,3. BINOL 4. Bn 5. Bz 6. Boc,7. BOP-Cl 8. Cbz 9. CDI,10. CSA 11. DABCO 12. DBN 1,5-diazabicyclo4.3
9、.0non-5-ene,13. DBU 1,8-diazabicyclo 5.4.0undec-7-ene 14. DCC 15. DDQ,16. DEAD 17. DHP 18. DIAD,19. DIBAL 20. DIC 21. DMAP,22. DMF 23. DMP 24. EDCI,25. Fmoc 26. HMPA/HMPT,27. HOBt 28. IBX 29. LAH,30. LDA 31. m-CPBA 32. PMB,33. NBS/NCS 34. NMM/NMO 35. PCC/PDC,36. PTSA/PPTS 37. Red-Al,38. TEA/TFA/TFAA
10、 39. TBHP 40. TCCA,41. TMEDA/DMEDA 42. DPPA,第三节 氮原子上的酰化反应,比羧酸的反应更容易，应用更广,一、脂肪氨-N酰化,1.羧酸为酰化剂,（1）DCC为催化剂 （2）活性磷酸酯为催化剂,2 羧酸酯为酰化剂 例,例,3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,4 酰氯为酰化剂,二、芳胺N-酰化,第四节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化,1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,(1) 反应通式,（2）反应机理,（3）影响因素 酰化剂的影响 I. 酰化剂的影响 acylating
11、agents besides acyl halides are: aromatic and aliphatic carboxylic acids, anhydrides, ketenes and esters. acyl iodides are usually the most reactive, while acyl fluorides are the least reactive (I Br Cl F),ii 酰化剂结构的影响,用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物, 被酰化物的影响 substrates that undergo the Friedel-Crafts
12、 alkylation are also easily acylated and in most cases electron-rich substrates. no polyacylated products are observed, since, after the introduction of the first acyl group, the substrate becomes deactivated;,unprotected Lewis basic functional groups (e.g., amines) are poor substrates, since the acylation will preferentially take place on these functional groups instead of the aromatic ring;, 催化剂的影响 most often used catalysts are: AlX3, lanthanide triflates, zeolites, protic acids (e.g., H2SO4, H3PO4), FeCl3, ZnCl2, PPA; unlike in the alkylations, Friedel-Craf
