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1、2020/9/2,1,welcome,2020/9/2,2,方平飞 中南大学药学院临床药学教研室 （供2004级药学专业用新版教材）, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,3,内容提要： 1、临床药动学的一般原理： 临床药动学概念 药物在体内的处置 房室模型 单室模型药动学 小结, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,5,一、临床药动学的一般原理 1、基本概念 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态
2、规律的一门学科。 体内过程包括： 吸收(absorption) 、分布(distribution) 、 代谢(metabolism)、排泄(elimination) 。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,6,一、临床药动学的一般原理 1、基本概念 临床药动学(clinical pharmacokinetics) ：药动学在临床药学活动中的应用。具体的说，临床药学是研究药物在人体内的动力学规律，并应用于个体给药方案设计的应用技术学科。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,7,一、临床
3、药动学的一般原理 1、基本概念, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,8,一、临床药动学的一般原理 临床药动学应用 指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应，良好的经济性。(治疗方案设计、治疗方案个体化) 指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性) 上市后再评价。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,9,一、临床药动学的一般原理 上市后撒出临床的药物,1980至今，美国FDA因预先未知的严重不良反应而从市场撤除的共有12个药物。 非甾体抗炎药 苯噁洛芬(benoxaprofen)、
4、抗菌药物 替马沙星(temafloxacin) 抗高血压药 氟司喹南（flosepuinan） 这3个药物的上市时间最短，只有4个月； 抗抑郁剂 诺米芬辛（nomifensine）仅上市7个月 利尿降压剂 替尼酸（ticrinafen）上市仅8个月 抗高血压药 米贝拉地尔（mibefradil），上市11个月 非甾体抗炎药 溴芬酸（bromfenac），上市11个月, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,10,一、临床药动学的一般原理 Mibefradil 停止市售,Mibefradil 为罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离
5、子T通道，为选择性作用于T通道的第一个药物，无反射引起心动过速而稍减慢心率，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发现其可与多达25种药物发生致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制CYP2D6 和CYP3A4。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,11,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 指药物从给药部位至大循环的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 两个参数：吸收速度、吸收程度, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方
6、案中的应用（一）,2020/9/2,12,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 吸收速度： 参数Ka：单位时间吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(tmax小) ，Cmax越高。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 腹腔吸入舌下直肠 肌内皮下口服皮肤, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,13,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 影响吸收速度因素： 药物方面的因素：药物性质、剂型等。 机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液循环等。 给药途径：, 临床药学 ,第
7、一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,14,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 去甲肾上腺素、氯化钾、安定（地西泮）, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,肾上腺素,皮下吸收慢,肌内吸收快,组织血流量少,组织血流量多,2020/9/2,15,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸 收 吸收的程度 参数AUC：生物利用度(bioavailability) 影响因素除以上因素外，值得关注两个因素： 首关效应和肠肝循环。 作用因素：酶（CYP3A4）、转运蛋白。, 临床药学 ,第一章 药动学的一
8、般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,16,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶，占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP总量的70%，据统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物，约50%的药物全部或部分经过其代谢。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,17,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 PGP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物
9、，对机体起到保护作用。目前已证实很多药物为PGP的底物。 如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuit juice), CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。有研究显示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,18,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 P-GP的底物 抗心律失常药：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁； 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑； 钙拮抗药：地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米/mibefradil; 免疫抑制剂：环孢素A、FK506、雷帕霉素； 激素类
10、：氢化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮；, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,19,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 P-GP的底物 喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星等； 抗肿瘤药物：依托泊苷、阿霉素等； HIV1蛋白酶抑制剂； 抗结核药：利福平等 其他：如地高辛等。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,20,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 P-GP和CYP3A4 令人感兴趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一种诱导剂如诱导CYP3A4，往
11、往也同时诱导PGP。但它们基因编码、核苷酸系列都不相同。由此，我们可以认为它们的共同作用是机体抵制外来物质对机体的损害，同时导致药物的吸收减少（也加快药物消除）。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,21,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 P-GP和CYP3A4, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,22,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 肠肝循环（enterohepatic circulation） 是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性物质），在小
12、肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌。 其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁排泄量大，则肠肝循环能使药物在体内停留时间延长。临床表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓度下降缓慢；消除速率常数，不能反映其真实值，半衰期延长。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,23,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 常见肠肝循环量较大的药物 激素类：己烯雌酚、雌三醇、异黄酮类； 洋地黄类：洋地黄毒苷、地高辛等； 镇痛药：吗啡； 抗生素类：氨苄青霉素、氯霉素等； 解热镇痛药：吲哚美辛、氟灭酸等； 其
13、他：如卡马西平。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,24,一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置己烯雌酚的肠肝循环,葡萄糖醛酸酶、细菌作用下，分解, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,25,一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置雌三醇的肠肝循环, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,26,一、临床药动学的一般原理2、药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系 当浓度与疗效相关时, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其
14、在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,27,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系 吸收快并不总是我们所想要的，因为吸收快，Cmax增大，易产生副作用。通过改变剂型可以延迟Tmax降低Cmax可明显增加安全性（如安非他酮的缓释形式可减少惊厥发生的危险性）。减少单次给药剂量，增加用药次数也可达到同样的效果。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,28,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 吸收速度与疗效的关系 临床实际问题： 由于剂型不同致生物利用度不同，尽管按我国生物等效性标准（AUC在8
15、0125%的范围，Cmax在70143%的范围）是等效的，但是临床使用还是有差别。这可以解释病人为什么在开始的时候耐受，改用另一厂家的药物后出现副作用或者用另一剂型替代后反弹。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,29,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 浓度与疗效的关系 有些药物疗效与Cmax无关，而毒性与之有关，疗效与Css(min)及AUC有关，如环孢霉素A，减慢吸收速度对治疗有利。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,30,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内
16、的处置 浓度与疗效的关系 时间依赖性与浓度（剂量）依赖性：抗菌药物可分为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可根据给药时间的调整改变疗效，后者可根据剂量调整（在一定范围）提高疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类则属剂量依赖性抗生素。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,31,一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 分布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系。 再分布：药物一旦进入血液循环，药物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的组织（肠、皮肤）转移。, 临床药学 ,第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）,2020/9/2,32,
