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1、慢性乙型肝炎的治疗,原则,1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的，是治本。 2.应进行个体化治疗:根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功情况，经济情况，目前用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程，不要受疗程的限制。 3.应理解：可治性，难治性，长期性。,慢性乙型肝炎IFN个体化长疗程治疗结束时效应(191例),摘自骆抗先教授报告,可治性的根据,1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准 2。黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准 （包括cccDNA的清除） 3。在临床上也可见少数慢乙肝痊愈（自愈或治愈） 3。这种清除都是通过自身特异性免疫的出现,难治性的原因,1。HBV cccDNA 是复发的根源，只有清
2、除了cccDNA ，才能彻底治愈 2。目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效。,一、CccDNA（共价闭合环状DNA，Covalently closed cicular DNA)是乙肝复制的唯一模板,松弛环状DNA（RcDNA) （细胞外） cccDNA（细胞核内） 1、长链是模板链、短链是编码链，RcDNA的短链不完整，无法做为编码链，故RcDNA不能做为模板来复制HBV，而必须cccDNA 2、清除cccDNA是彻底根治乙肝的关键,CCC DNA mRNA 干扰素 3.5Kb 2.1Kb 2.4Kb 翻译 拉米夫定 逆转录 （-）HBV DNA 结构蛋白 Ara-AMP DNA聚合酶 膦
3、甲酸钠 （+）HBV DNA 双链HBV DNA 完整病毒 说明：1、对ccc DNA均无作用。 2、应用拉米夫定后常出现HBV DNA转（-）而仍为大三阳。,长期性的原因,1。如何能彻底治愈 只有清除cccDNA 2.如何清除cccDNA 1）提高机体的特异性免疫 目前国内外都在研究，但都在试验阶段。目前只能作为辅助治疗。 2）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要数年，有人认为14年。或等待机体特异性免疫 的恢复（个体差异很大）,长期治疗有没有坏处,1。很多疾病都需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压 等，为什么慢乙肝不可以。 2。有两个问题需要解决 1
4、）会不会有严重不良反应 据了解一些核苷类似物是相当安全的。干扰素也似乎可以较长期应用 2）病毒会不会变异而耐药 目前有一些新的核苷类似物出现，也基本解决了。,如何长期应用,核苷类似物： 长期连续应用，耐药再换药 干扰素 ：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）,几个具体问题,抗病毒药物有哪几种，如何选用 免疫治疗的现状 慢性乙肝病毒携带者如何处理 母婴传播的预防 防癌问题,直接抗病毒治疗,直接抗病毒药物,干扰素治疗慢性乙肝共识, 适应证：ALT升高(210ULN)、 HBV DNA 阳性和HBeAg(
5、+)或(-) 的慢性乙型肝炎； 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程：5 MU tiw , 疗程：6个月或更长, HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年 抗病毒部分有效的病例，延长疗程能提高疗效。 应个体化治疗（剂量，疗程应因人而异）。 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,干扰素的疗效,干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 完全应答率为40%60%。持久应答率为30% 40%。,聚乙二醇干扰素PEGylated Interferons, PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS
6、 ,派罗新) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ,佩乐能),干扰素治疗慢性乙型肝炎的优点 1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异 4.减少肝硬化和肝癌的发生,干扰素治疗慢性乙型肝炎的缺点 1.抑制HBV的疗效较弱、较慢2.失代偿性肝病者禁用 3.不良反应较多，较重 4.须注射治疗，使用不方便,拉米夫定的优缺点,优点： 1、对HBV-DNA的作用迅速、高效 2、炎症迅速缓解 3、无毒副反应 缺点： 1、对HBV抑制而不能清除，故必须长期应用 2、长期应用会出现YMDD变异,拉米夫定的应用原则,1、无明显的禁忌症：大人、小儿、肝
7、硬变、重症，只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究。 2、肝功正常者疗效也不好。 3、尽量不单独应用，与其他能促使eAg阴转的药物合用。 4、疗程尽可能的长一些。 5、器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少HBV复制上升。,YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异,治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异 治疗5年的病人中有70% 发生YMDD变异 YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现和ALT水平的增高 必须与由于顺应性差及假药造成的病毒量反跳相区别 可能出现病情恶化 （特别是肝硬化患者）,拉米夫定治疗中出现YMDD变异者的处理,通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是
8、阻止野生型HBV的反跳； 阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效 最好不停药而加用其他抗病毒药，有效后再停拉米夫定,阿德福韦(Adefovir),腺嘌呤核苷类似物 阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂 口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，经腺苷激酶作用，磷酸化后成为双磷酸阿德福韦，有抗病毒作用。 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其对拉米夫定引起的YMDD变异株感染，有明显疗效。 临床治疗推荐剂量为10mg/d，剂量30mg/d，可产生肾毒性，使血清肌酐升高。,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36
9、:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003. Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004,0%,2%,3.9%,ADV耐药的累积率,阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗,rtN236T 突变 降低了对 ADV的敏感性，而在体内和体 外对拉米夫定敏感，长期治疗5年的耐药突变的临床观察，正在进行中,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2
10、003. Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004 Yang et al .AASLD (2003) poster # 1141,苦参素（氧化苦参碱）,1、经验还不太多，疗效似不如干扰素、拉米夫定肯定，起效可能更慢 2、似可先静脉，后肌肉，稳定后再口服 3、用后血清胆硷酯酶减低 4、无明显的禁忌症 5、苦参碱似也有作用，正在观察中,膦甲酸钠（可耐）,1、对HBV有一定抑制作用 2、3g静滴，日两次 3、水化以避免肾毒性，可连用2个月， 4、常用于重症肝炎，慢乙肝亦可用。 5、说明书上无肝炎适应
11、症。,单磷酸阿糖腺苷,1、也是核苷类似物 2、400mg（2支），肌注，可连用2个月， 3、量太大和/或疗程太长，主要有神经肌肉痛的不良反应 4、对HBV有一定抑制作用,抗病毒药物的联合或序贯治疗,1、拉米夫定+干扰素 （联合或序贯）:有不同意见 2、拉米夫定与阿地福韦序贯可能有效，联合似难再提高疗效,免疫治疗-间接抗病毒治疗,（一）树突状细胞治疗,1、专职抗原提呈细胞（APC） 抗原必须经APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供给T细胞，才能引起T细胞的免疫反应。 2、数量很少，约在外周血管单核细胞的1%，除脑外各脏器均有小量，如位于表皮及胃肠道上皮的郎格汉斯细胞。,自体DC治疗慢
12、乙肝,方法：诱导出的DC+HBsAg Zh,皮下，0.1月各一次。 结果： 19例患者试验后的应答情况 组别 例数 DNA定量差值 HBeAg阴转率 HBeAg/抗HBe转换率 应答组 11 3.0742.397 91%（10/11） 45.5%（5/11） 无应答组 8 -0.021 0.495 0（0/8） 0（0/8） 所有受试者 19 1.771 2.39 52.6（10/19） 26.3%（5/19） d=-Ig（试验后HBV-DNA定量拷贝数） -Ig（试验前HBV-DNA定量拷贝数） ：总应答率=57.9%（11/19）， ：用配对t检验,P0.01 重庆医大肝炎研究所，任红（8
13、次全国感染病论文汇编P81） 2003,（二）,特异性免疫 1 乙肝疫苗（前S2）+ 佐剂 2 HBV/MF 59 3 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白 4 Theradigm-HBV(CY1899) 5 DNA疫苗 6 乙肝免疫球蛋白,说明：1、佐剂,细胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等） 卡介苗,卡介苗素 左旋咪唑（搽剂，口服） CPG DNA 单硝酸脂质A 微卡（母牛分支杆菌） 聚 肌：胞（poly I:C),3、 DNA疫苗,HBV基因插入质粒DNA中，直接注入人体，可诱生特异性细胞免疫及体液免疫,（三）非特异性免疫,1 左旋咪唑及左旋咪唑擦剂 2 卡介苗、卡介苗素、微卡 3
14、 胸腺肽1及国产胸腺肽 4 细胞因子：IL-2，IL-12，r干扰素 等.LAK,CIK回输 5 聚肌胞（polyI：C） 6 其他 真菌多糖，潘生丁， 转移因子，西米替丁， 免疫核糖核酸 等,附：潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效（中华内科杂志，1997，36（10）：661）,组别 例数 HBsAg（-） HBeAg （-）HBV DNA 数（%） 数（%） 数（-）数（%） 治疗组 # 23 0 13（56.5） 14（60.9%） 干扰素组 a 64 4（6.3） 30（46.9） 31（48.4） 对照组 64 0 7（10.9） 6（9.4） 治疗组 * 20 1（5.0） 14（7
15、0） 12（60.0） 干扰素组 57 2（3.5） 31（54.4） 30（52.6） 对照组 54 0 9（16.7） 4（7.4） # 近期疗效 *1年后疗效 a 干扰能 3百万，tiw x 3月,HBeAg阳性组（A组）疗效观察,姓 名 年龄（岁） 诊断 病程（年） HBV-DNA 疗效 治疗前 治疗后 张 33 CHB 20 9.09107 2.0108 无效 吕 18 CHB 4 6.427106 2.938106 无效 张 28 CHB 6 1.17108 2.364108 无效 赵 28 AsC 1 2.918107 2.74107 无效 王 19 AsC 5 3.797108 1.269103 有效 杨 11 AsC 2 1.10108 2.486105 有效 孟 32 AsC 5 7.11108 8.35107 无效 金 28 AsC 7 7.261107 2.546107 无效 张 44 AsC 16 1.498106 1
