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1、0,浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项,1,新药临床试验的分期,新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程； 早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； 新药临床试验分为4个阶段，即、期临床试验； 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。,2,期临床试验设计与实施,研究的内容 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial),3,人体耐受性试验研究目的,首次观察人体对新药的耐受程度； 不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系 得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体
2、药代动力学和期临床试验提供参考的给药剂量范围。,4,关注人体耐受性试验研究的意义,期临床试验是新药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验是新药期临床试验在人体内的初试，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取新药风险和受益比的信息和资料。,注意!,5,耐受性试验中须关注的事项,如何选择受试者,6,参照指导原则来建立入选和排除标准； 男女各半? 男科和妇科用药特殊处理。,健康受试者（1）,7,国外多选择男性作为受试者，原因可能如下： 女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入； 女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在
3、知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现； 如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。,健康受试者（2）,8,农民或民工 偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则? 其代表性又如何?,健康受试者（3）,9,当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象； 耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者； 烧伤患者 某些高血压、心律失常、精神科的患者 在正常人试验的基础上实施?,病人受试者,10,按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以
4、确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。,人体耐受性试验的受试者例数（1）,11,原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。,人体耐受性试验的受试者例数（2）,伦理问题和药厂负担,12,耐受性试验中须关注的事项,起始剂量如何确定,13,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量； 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；
5、同类药临床治疗量的1/10。,首先参考临床应用资料,14,改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值,由动物试验结果估算起始剂量,15,NOAEL(no observed adverse effect level)： 相关动物研究得到的无明显不良反应
6、最高剂量 换算系数： 依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例 HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10 MRSD(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量 SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD,FDA推荐的药物安全起始剂量估计,16,确定起始剂量应注意的问题（1）,注意选择相关的适
7、应症参考,最合适的动物种属不一定是最敏感动物，而是与评价人类危险度最相关的。,?,17,确定起始剂量应注意的问题（2）,注意体重、体表面积与药物剂量间关系,单次给药量可在一天之内分次给予,?,18,耐受性试验中须关注的事项,最大耐受剂量的估计,19,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；,最大给药剂量的估计,20,不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 也应注意选择相关的适应症参考,估计最大给
8、药剂量须关注的问题,21,耐受性试验中须关注的事项,终止试验标准的可操作性,！,22,在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。,终止试验标准,23,不良反应程度的判断标准（1）,不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘
9、重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。,24,不良反应程度的判断标准（2）,也可参照预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则： 四级分级标准 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。,25,不良反应程度的判断标准（3）,细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应 细胞毒类药物试验： 有1/3受试者发生DLT此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD）,26,生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察2448小时
10、。 个别药物可观察25天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。 试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，710天对某些指标进行复查。,观察时间的界定,27,耐受性试验中须关注的事项,剂量递增的考虑,28,剂量递增的基本原则,递增系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。 安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。 递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。,29,决定剂量递增的相关因素（1）,起始剂量 剂量毒性曲线的陡峭程度 起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体
11、重差异控制在10%以内）,30,决定剂量递增的相关因素（2）,如果有药代动力学资料: 药代动力学变异性 药代动力学的非线性特征,31,决定剂量递增的相关因素（3）,毒性较大的如细胞毒药物宜改良Fibonacci法，即组间距由大逐渐缩小。,32,(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 递增 (2) 定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用,试验递增方案（爬坡试验）,33,费氏递增的剂量绝对值递增示意图,34,费氏递增的剂量递增比例示意图,35,剂
12、量递增的步骤和顺序,每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平68例，双盲随机分配其中12例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。 一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。,36,耐受性试验中须关注的事项,对耐受和药代试验的先后顺序的看法,37,耐受和药代试验的先后顺序,?,先进行耐受性试验 后进行药动学试验,健康受试者通常的研究顺序,38,耐受和药代试验的先后顺序,有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。 有的人体耐受性-药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。 在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。,病人作为受试者,?,39,剂量依赖关系： 应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。 一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。 反应的时间关系： 应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。,耐受性试验结果分析应关注的事项,
