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1、感染性疾病的抗菌药物治疗： 概念、思路与病例分析,杨 帆 复旦大学华山医院抗生素研究所,相关名词,抗生素（antibiotic） 对特异微生物具杀灭或抑制作用的微生物产物，后将抗生素的半合成衍生物等也称为抗生素； 抗菌药物(antibacterial agent) 抗生素及化学合成药物如磺胺药、喹诺酮类、呋喃类等； “抗菌素”已不用； 抗微生物药物(antimicrobial agent) 具有杀灭、抑制各种病原微生物活性的各种药物，不包括抗寄生虫药； 抗感染药物(anti-infective agent) 用以治疗各种病原体所致感染的各种药物，包括抗寄生虫药； 化疗 (chemotherap
2、eutic agent) 包括抗微生物化疗及抗肿瘤化疗,两种治疗：,经验治疗(empirical therapy ) 推测可能的病原体及敏感性选用药物； 建立在流行病学资料之上 不是“拍脑袋”治疗； 治疗初始的必然选择，亦用于非重症感染； 病原治疗(靶向治疗，pathogen-oriented therapy or pathogen-directed therapy ) 根据细菌培养、药敏选择药物； 理想之选； 医院感染、重症社区感染应确保达到病原治疗； 一些培养结果的可靠性值得怀疑；,临床和病原学诊断：,感染部位 是否细菌感染： 症状、体征和辅助检查 需要多种证据相互印证 血象（注意病情、药
3、物干扰）,临床和病原学诊断,可能病原菌与药敏 患者年龄、感染部位、基础疾病、易患因素 获得场所（社区与医院获得） 病原学构成、药敏迥异 临床表现与病原学相关性差 当地、近期病原学构成、药敏资料 不同时期、地区、医院、科室，迥异,临床和病原学诊断：,疾病严重程度 其实是一种风险控制决策； 决定检查和治疗的动员程度。越严重，检查项目越多，抗感染方案抗菌谱覆盖越广，并决定治疗场所（门诊、住院与ICU）； 在循证医学趋势下，呈现量化趋势，例如肺炎有PSI、Curb65和Cub65等指标；,临床和病原学诊断,及时、合格的病原检查 是“情报工作”，帮助“有的放矢”，可保证疗效（准确的病原诊断是抗感染治疗成
4、功的一半），减少医疗开支和不良反应； 积累流行病学资料，有益于今后经验治疗； 应积极并富有技巧地进行； 尤其是化脑、IE等严重感染和医院获得性感染； 合格标本：不被寄殖菌等污染，如痰液； 应在治疗前留取标本，治疗无效再送标本太迟：检出率低，时间延误；,临床和病原学诊断,正确评价细菌培养和药敏的意义 培养阳性并不一定意味感染或确定致病菌 血、无菌部位标本、中段尿、痰、分泌物 不被检查报告牵着鼻子走 实验室选用受试药物是否合理，有否质控 培养条件是否满足：如痰培养 微生物专家与临床医师共同努力,临床和病原学诊断,正常菌群 皮肤：葡萄球菌、铜绿假单胞菌、丙酸痤疮杆菌、 G+厌氧杆菌 口腔：表葡、链球
5、菌、肺炎链球菌、肠球菌、 奈瑟球菌属、大肠埃希菌、嗜血杆菌属、 厌氧球和杆菌、白念珠菌 鼻咽部：葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、 奈瑟球菌属、大肠埃希菌、变形杆菌、 嗜血拟杆菌属、厌氧球菌、白念珠菌,临床和病原学诊断,肠道（空肠末端、回肠、结肠）：大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌属、产气荚膜杆菌、拟杆菌属、双岐杆菌、厌氧菌、白色念珠菌 前尿道：表葡、棒状杆菌、非致病抗酸杆菌、肠球菌属 阴道：乳杆菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、拟杆菌属、 肠球菌属、奈瑟球菌属、厌氧球菌,临床和病原学诊断,常见病原体 葡萄球菌 金葡菌、凝固酶阴性（表皮、腐生、溶血等30余种） 甲氧西林（苯
6、唑西林、头孢西丁）耐药株对现有所有内酰胺药物耐药 肠球菌属：非常耐药 肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌，李斯特菌 厌氧菌： 拟杆菌属（脆弱拟杆菌） 梭状芽孢杆菌（难辨梭菌，产气荚膜，破伤风）,临床和病原学诊断,不典型病原体：肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌 占社区获得性肺炎1/3强 肠杆菌科细菌：大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属等 糖不发酵细菌： 不动杆菌属、铜绿假单胞菌、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等 分枝杆菌，放线菌、奴卡菌 真菌：念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌，肺孢子菌 病毒,细菌耐药性日趋严重,肺炎链球菌 青霉素不敏感株PIS
7、P，PRSP 葡萄球菌： MRSA、MRSE、VISA分离率上升 MRSA见于社区感染 VRSA 2002.6首次分离自美国Michigan州居民 糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染 肠球菌 万古霉素耐药 VRE 肠杆菌科 青、头孢等内酰胺类耐药， ESBLs 肠杆菌属 第三代头孢菌素类耐药，AmpC 铜绿、鲍曼 泛耐药 真菌感染增多 耐药升高,药效学/药动学,药物敏感性 当地、近期的耐药监测资料 药敏试验：非绝对，应结合组织浓度考虑 纸片法，琼脂对倍稀释法，E-test NCCLS（不断调整） 药物动力学因素 吸收 分布：CNS、骨骼、前列腺 半衰期，代谢途径,药效学/药动学,给药间
8、隔： 半衰期，抗生素后效应(PAE) 药动/药效学（PK/PD）类型 时间依赖药物：内酰胺类 浓度依赖性药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类 其他环节： 给药途径、药物稀释、滴速等,药效学/药动学,药动/药效学（PK/PD）类型 时间依赖性 PAE短或无 T MIC时间40%，疗效85； 超过6070更佳 一天多次给药 浓度依赖性 PAE长 Cmax/MIC： 810 AUC/MIC ：G+ 2530， G-100125 一天一次给药,生理、病理状态,肾功能损害：避免损害药物，减少剂量，加大给药间隔 肝功能损害：避免损害药物，减少剂量 老年：肾功能 新生儿：肾功能，其他脏器发育，体重 孕妇、乳妇：-内
9、酰胺类、多数大环内酯类全程安全 免疫缺损者：及时，足量，杀菌剂,安全性,不良反应(adverse reaction) 系与药物有关不良事件（adverse events)； 包括毒性反应、变态反应、二重感染等； 正确判断不良事件与药物因果关系 是恰当处理的前提； 时间关系，既有报道，是否有其他解释， 是否由药物引起，何药引起，是否与给药方案有关； 应做到不纵、不枉、不怕；,安全性,不良反应预防 严格指征，减少用药种类 根据生理、病理给药 注意药物相互作用 但不可能完全避免,安全性,不良反应处理 密切监测，尽早发现 症状，体征，辅助检查 考虑因素（两害相权取其轻） ： 药物必需程度，不良反应严重
10、程度 对症处理有效性 选择：原剂量治疗、减量或停药 对症处理,卫生经济学等,卫生经济学 抗菌药物价格昂贵 必须考虑患者承受力 应了解药品价格、医保等制度要求 注意药物性价比 并非越“新”越好、越贵越好 原创与仿制药物 其他考虑 患者文化背景、价值取向,疗效欠理想时考虑因素：,诊断是否正确 经验治疗：是否有未覆盖病原体； 病原治疗：培养结果是否可靠，或病原改变； 给药方案是否合理，治疗时间是否充分； 其他治疗是否到位： 治疗基础疾病， 营养、支持治疗（如白蛋白水平）， 引流，护理，导管等植入物去除 并发症，药物热等 经上述检讨无充分换药理由时贵在坚持：过早、过频换药也是治疗失败的常见原因,疗效欠
11、理想时考虑因素：,药物热 各类抗菌药物均可引起 潜伏期多为712天 表现： 退热后又发热，全身情况好转， 可伴皮疹、 嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少， 常导致 “抱薪救火”、过度用药,掌握抗菌药物要点,抗菌谱： G+（链球菌，MRS, 肠球菌） G-（肠杆菌科，假单胞菌属，不动杆菌、军团菌） 厌氧菌（脆弱类杆菌） 其他（结核分支杆菌，衣原体，支原体） 同类品种抗菌谱亦各有侧重 笼统区分为抗菌谱偏阴性菌或阳性菌不对 药物动力学： 吸收，分布（CSF， 骨骼，前列腺） 代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期 主要不良反应 适应证 批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素 注意：不孤立评价药物（比较） 不
12、仅以个人经验作结论,小结,对抗菌药物特点、应用思路和病原流行病学（病原构成、耐药性）的掌握可以帮助确立不同部位、不同病原微生物感染的正确治疗方案； 卫生部颁布抗菌药物临床应用指导原则； 国内已开始制订各类感染治疗指南，但流行病学基础不充分，代表性差（地域、学科、经济、文化）； 国外指南因病原学、耐药性、经济以及文化差异，仅供参考 指南的最大意义在于启发我们按循证医学思维作出判断，并不限制医生在针对个体时的创造性；,推荐,参考书 实用抗感染治疗学 汪复 张婴元 主编，人民卫生出版社，2004 抗菌药物临床应用指南 汪复 张婴元 主编，人民卫生出版社，2008 熱病（The Sanford Guide to AntimicibialTherapy），中英文版，每年更新，可向MSD索取 网站 美国感染病学会 http:/www.idsociety.org/ 美国FDA http:/www.fda.gov/ 美国CDC出版物 http:/www.cdc.gov/Publications/,谢 谢！,
