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1、蛋白尿的诊断与鉴别诊断,内容提要,蛋白尿的概念及意义 蛋白尿的分类 蛋白尿产生的机制 蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断 尿蛋白的检查方法 蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题,内容提要,蛋白尿的概念及意义 蛋白尿的分类 蛋白尿产生的机制 蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断 尿蛋白的检查方法 蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题,微量白蛋白尿与大量白蛋白尿,正常尿白蛋白 30mg/24h 微量白蛋白尿 30-300mg/g（尿肌酐） 20-200g/min 30-300mg/24h 大量白蛋白尿 超过上述三种微量白蛋白尿诊断标准的上限,De Zeeuw,et al. Kidney Int, 2004; 92:
2、 s2-6,Primary Composite Endpoint,0,10,15,5,Hazard ratio,0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,Baseline Albuminuria (g/d),Baseline Albuminuria (g/d),0,0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,ESRD,Hazard ratio,尿蛋白不仅是肾脏病的临床表现， 也是肾脏病进展的危险因素,蛋白尿与终末期肾病的危险性,14.7,7.1,1.4,0.4,0.2,ESRD ( % ),尿蛋白 +/- + + +,日本大阪106177名20-89岁的人群追踪观察17年， 随着尿蛋白的增加
3、，终末期肾病的发生率明显增加。,Iseki et al. Kidney Int. 2003,尿白蛋白/总蛋白比值在鉴别肾小球和非肾小球病(血尿）中的价值,Ohisa H,et al. Am J Kidney Dis. 2008; 52: 235-241,MAU是2型DM死亡率的预测指标,Mattock MB et al. Diabetes 1992; 41:736,Ritchie CM et al. Diabetes Med 1995;12(3):261,死亡率,死亡率,28%,4%,47%,21%,P0.01,P0.05,内容提要,蛋白尿的概念及意义 蛋白尿的分类 蛋白尿产生的机制 蛋白尿的
4、诊断思路及鉴别诊断 尿蛋白的检查方法 蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题,蛋白尿的分类病理生理意义,功能性蛋白尿： 应激性蛋白尿 运动性蛋白尿 体位性蛋白尿,病理性蛋白尿： 肾小球性蛋白尿 肾小管性蛋白尿 溢出性蛋白尿 分泌性蛋白尿 组织性蛋白尿 特殊类型的蛋白尿,一过性蛋白尿,持续性蛋白尿,蛋白尿的分类来源,功能性蛋白尿 （生理性） 肾前性蛋白尿 （溢出性） 肾性蛋白尿 （病理性） 肾小球性蛋白尿 选择性蛋白尿 非选择性蛋白尿 肾小管性蛋白尿 混合性蛋白尿 肾后性蛋白尿 （组织性）,直立性蛋白尿 患者晨起排空膀胱留尿送检。然后直立位30min后再留尿送检。直立时后枕及足部靠墙，腰部垫一个小
5、枕头使其腰部挺直。 若直立前尿蛋白阴性，直立后阳性则称为直立试验阳性。 可能与体位改变后肾小球内血流动力学改变有关，如胡桃夹现象。,非肾性蛋白尿的常见原因,生理性病因： 心理上和身体上的应激、高温、发热、 寒冷、运动、腰椎前凸、体位改变、左肾静脉压迫 肾前性病因 游离免疫球蛋白轻链的排泄、血管内溶 血、横纹肌溶解、溶菌酶相关的单核细 胞性白血病 肾后性病因 尿路感染、肿瘤、结核、结石、外伤、 阴道分泌物、人为假性蛋白尿,内容提要,蛋白尿的概念及意义 蛋白尿的分类 蛋白尿产生的机制 蛋白尿的诊断思路及鉴别诊断 尿蛋白的检查方法 蛋白尿检测及结果分析时应该注意的问题,蛋白尿的发生机制,（一）肾小球
6、滤过膜结构和功能异常 （二）肾小管结构和功能异常 （三）蛋白质大量溢出 （四）肾和尿路排泌增加 （五）组织大量破坏,肾小球的滤过屏障,肾小球滤过膜,一般情况下，肾小球滤过膜只能通过分子量40KD以下的物质。,肾小球滤过膜分为三层： 有孔的内皮细胞 网状结构的肾小球基底膜 脏层上皮细胞即足细胞,（一）肾小球滤过膜结构和功能异常,1 机械屏障受损 1.1 内皮细胞结构异常 1.2 基底膜结构异常 1.3 足细胞裂隙膜结构异常 2 电荷屏障受损 3 血流动力学异常 4 肾小球系膜损伤,1.1 内皮细胞结构异常,有孔的内皮细胞构成肾小球滤过屏障的第一道防线。 内皮细胞结构蛋白(肌动蛋白、肌球蛋白)在生
7、长因子的作用下可影响窗孔状结构的孔径，从而改变肾小球滤过膜的通透性，引起蛋白尿。,Satchell SC,et al.J Nephml,2003,16:16,1.2 基底膜结构异常,肾小球基底膜(GBM)的结构异常 是引起蛋白尿的常见原因,其主要成分包括,型胶原,层粘蛋白,蛋白聚糖,1.2.1 型胶原,型胶原是GBM主要结构蛋白,有6种不同基因编码的异构链,即a1-a6,其中a1-a5链是维持GBM通透功能的主要成分。,Alport综合征：COL4A5基因异常，GBM则出现不规则肥厚、多层化和网状结构。临床上发生以进行性血尿、蛋白尿、肾功能不全为特征的遗传性肾脏病。,潘晓霞,等.肾脏病与透析肾
8、移植杂志,2001,10:201,层粘蛋白(laminin)是仅次于胶原的GBM结构成分，由a、3个亚单位组成。其中含有2的laminin 11是维持GBM功能不可缺少的糖蛋白。动物实验证明，敲除2 laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的结构成分，在出生后7天出现大量蛋白尿。 蛋白聚糖也是GBM机械屏障的成分，与胶原和层粘蛋白相结合维持细胞外基质的动态平衡。,1.2.2 层粘蛋白与蛋白聚糖,Erickson AC,et al.J Histochem Cytochem,2000,48:1291 Miner JH,et al.Development,2006,133:967,1.3 足细胞
9、裂隙膜结构异常,1974年，美国医学家用鞣酸固定法发现足细胞裂隙膜(slit diaphragm，SD)的阶梯状结构。 目前人们对肾性蛋白尿的认识从GBM扩展到SD分子结构。,足细胞足突,内皮细胞,基底膜,SD,SD,与蛋白尿相关的足细胞结构分子,与蛋白尿相关的足细胞结构分子分为4类,Mundd P,et al.J Am Soc Nephrol,2002,13:300,以Nephrin为代表的SD膜蛋白 以a-actinin-4为代表的足细 胞骨架蛋白 以a31 integrin为代表的基底膜-足细胞连接膜蛋白 以Podocalyxin为代表的足细胞顶端膜蛋白,1.3.1 nephrin异常与
10、蛋白尿,芬兰型先天性肾病综合征：是由编码 nephrin的NPHS1基因的两种突变所致， 包括外显子2上两个碱基的缺失突变 (Fin-major)和外显子26的无义突变 (Fin-minor)，引起肾小球滤过膜通透 性增高，产生大量蛋白尿。,Patrakka J,et al.Kidney Int. 2000,58:972,nephrin是1998年确定的第一个裂孔膜蛋白分子，具有肾脏特异性，是一种跨膜的黏附蛋白。,nephrin表达下降引起蛋白尿的原因,Geske P,et al.J AmSoc Nephml,2003,14:918,Nephrin分子在裂孔区两个邻近足突间彼此相对延伸，和足细
11、胞内与紧密连接及细胞骨架相关的蛋白质如Z0-1，肌动蛋白、辅肌动蛋白等相互作用，维持足细胞正常的形态及功能。 当nephrin表达下降时，影响了它们之间的作用，导致细胞骨架的重排和足突的消失，滤过屏障被破坏，引起大量蛋白尿。,a-actinin-4与肌动蛋白微丝交联，同时和大量细胞骨架、细胞表面及信号传导分子相互作用，具有调节机械动力的作用。它的结构变异，可增强其与肌动蛋白的结合，引起足细胞骨架改变，影响足突的完整性和滤过屏障的作用。 检测17位糖尿病肾病患者肾活检组织发现：a-actinin-4 mRNA阳性细胞的百分数和a-actinin-4蛋白阳性细胞的百分数与蛋白尿严重程度成反比。,1
12、.3.2 a-actinin-4异常与蛋白尿,Kaplam JM,et al.Nature Genet,2000,24:251 Kimura M,et al.Intern Med,2008,47:1099,1.3.3 a31-integrin异常与蛋白尿,朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:54,a31-integrin是足细胞表达的主要整合素。它的细胞外段与GBM的细胞外基质蛋白相互作用，而细胞内段通过肌动蛋白相关的蛋白复合物与骨架肌动蛋白相互作用。这些蛋白-蛋白的相互作用对维持上皮细胞的足突结构及与GBM的黏附是很重要的。,a3-integrin缺陷小鼠的研究,电镜观察可见： 野
13、生型小鼠足细胞具有足突(A)；基底膜完整(C)。 a3-integrin缺陷小鼠足突消失(B) ，基底膜呈双层，可见疏松的基底膜碎片(D) 。,Kreidberg JA,et al.Development,1996,122:3537,朱吉莉,等.国际泌尿系统杂志,2006,27:540 Hara M,et al. J Am Soc Nephrol,2005,16:408,1.3.4 podocalyxin异常与蛋白尿,podocalyxin与其他蛋白在足细胞表面形成阴离子外衣，并通过电荷的相斥而维持足突相互分开，控制足细胞裂孔的开放，维持肾小球囊腔的空间结构和功能。,紫癜性肾炎伴蛋白尿患者尿沉
14、渣免疫荧光检查可见许多podocalyxin阳性团粒结构，主要存在于管型中，并可见少量足细胞,在pH7.42条件下，白蛋白呈阴电荷状态，因此很难进入尿中。肾小球毛细血管壁负电荷减少时，尿白蛋白排出量明显增加，产生选择性蛋白尿。,2 电荷屏障异常,肾小球滤过膜负电荷位点 Ca：毛细血管腔 Bs：肾小囊腔 Ep：上皮细胞,3 血流动力学异常,肾小球滤过膜的通透性与肾小球囊内压和肾血流量有密切关系。 入球小动脉血浆流量下降和膜两侧静水压代偿性增高，是肾小球损害时普遍的血流动力学调节机制。此时单个肾小球滤过分数增高，出球端蛋白浓度升高，使血浆蛋白经肾小球毛细血管壁的弥散增加，可增加蛋白漏出。 各种应激
15、、剧烈运动、压力、发热、受寒、立位等因素可影响肾脏血流动力学，导致蛋白尿的发生。,血流动力学异常-运动性蛋白尿,Krestzschmar M.Int J Sports Med,1991,12:218 Marx JI.Science,1987,235:529 商品,等.中国运动医学杂志.1993,12:215,剧烈运动使血液重新分布，肾血流急骤下降，造成“运动性肾缺血”。运动后肾血供恢复，形成“运动性缺血再灌注”。缺血再灌注形成的高氧状态，会引发氧自由基增加。 氧自由基作用于内皮细胞，使其通透性增加，还可降解基底膜的胶原成分，对肾小球滤过膜有损伤作用。 肾缺血造成能量代谢障碍，导致肾小管需要主动
16、耗能的重吸收减少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引发的脂质过氧化作用使线粒体功能受损更加速了这一过程。,左肾静脉压迫综合征,4 肾小球系膜损伤,系膜细胞含有大量肌动蛋白和肌球蛋白，许多血管活性物质可使其收缩或舒张，而它本身也可分泌血管活性物质。 这种收缩及舒张功能可改变肾小球毛细血管的滤过面积及压力通透性，从而在局部调节肾小球血流动力学。 当系膜细胞损伤时，肾小球滤过膜结构被破坏，通透性增高，使蛋白质漏出。,系膜细胞,内皮细胞,基底膜,上皮细胞,（二）肾小管结构和功能异常,近曲小管在生理状态下几乎100重吸收经肾小球漏出的血浆蛋白。 影响重吸收的因素包括：小管内溶质的浓度、肾小管细胞的功能状态、血液供应等。 肾小管损害时，经肾小球滤过的小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而产生蛋白尿
